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關鍵詞：BALB/c mouse,，Liver Lysosomes,，Oligonucleotides, Antibody-Drug Conjugate,，ADC

隨著生物技術的不斷發(fā)展,，小分子藥,、小核苷酸藥及抗體藥等靶向抗腫瘤藥物的開發(fā)已取得重大進展,，其中小核苷酸藥及ADC類藥物更是多家藥企開發(fā)抗腫瘤藥物的熱門首-選。體外代謝試驗是檢驗藥物穩(wěn)定性及安全性的必要手段,，而肝溶酶體是小核苷酸藥及ADC類藥物開發(fā)過程中不-可或-缺的體外代謝研究品,。鑒于此，IPHASE作為體外研究生物試劑引-領者,，繼成功研發(fā)人,、食蟹猴、比格犬,、SD大鼠,、ICR/CD-1小鼠等不同種屬的肝溶酶體后,，又成功研發(fā)出國內(nèi)-首-家BALB/c小鼠肝溶酶體，為客戶開展藥物研發(fā)等試驗提供更多選擇,。

一,、溶酶體簡介

溶酶體（Lysosomes）是由Cristian de Duve等人于1955年在大鼠肝細胞中發(fā)現(xiàn)并確立其作為細胞中降解和代謝的中心細胞器，具有分解蛋白質(zhì),、核酸及多糖等生物大分子的功能,。溶酶體為單層膜包被的囊狀結構，形狀多種多樣,，直徑約0.025~0.8um,，其內(nèi)含有蛋白酶、核酸酶,、磷酸酶,、糖苷酶、脂肪酶,、磷酸酯酶及硫酸脂酶等60多種水解酶,，需要由ATP驅(qū)動的質(zhì)子泵與其他離子通道合作來維持酸性環(huán)境（pH 3.5-5.5）才能發(fā)揮作用。

圖1 溶酶體結構圖  來源于網(wǎng)絡

隨著生物技術的快速發(fā)展,，溶酶體（Lysosomes）在藥物研發(fā)中的重要作用日益凸顯,，尤其是小核苷酸藥物及ADC藥物，溶酶體是該類藥物開發(fā)過程中必-不可-少的體外研究模型,。

二,、溶酶體在小核酸藥及ADC藥物研發(fā)中的作用

1. 小核酸藥物與溶酶體

小核酸藥物，又稱寡核苷酸藥物（Oligonucleotides, ONs）,，指長度一般為18-30nt的可成藥的寡核苷酸,。小核酸藥物包括小干擾RNA（small interfering RNA, siRNA）、反義寡核苷酸（Antisense oligonucleotide,，ASO）,、微小RNA（microRNA, miRNA）、小激活RNA（small activating RNA, saRNA）,、信使RNA（messenger RNA, mRNA）,、核酸適配體（Aptamer）和抗體核酸偶聯(lián)藥物（Antibody-oligonucleotide conjugates, AOC）等。當前研究的重點主要集中于ASO,、siRNA 和Aptamer這三種小核酸藥物上,。不同的寡核苷酸作用機制不同（圖2）,，它們在發(fā)病的不同階段發(fā)揮抑制劑的作用,，ASO和siRNA作用于靶mRNA水平；Aptamer則直接抑制參與發(fā)病蛋白的活性,。它們的共同點均為通過干預靶基因的表達以達到實現(xiàn)疾病治療的目的,。

圖2 寡核苷酸的作用機制及作用位點

（來源：Delivery of oligonucleotide-based therapeutics: challenges and opportunities）

與傳統(tǒng)小分子藥物一樣,，小核酸藥物在臨床前研究階段，通常需要進行體外代謝穩(wěn)定性研究,。而溶酶體是小核酸藥物進入細胞后的主要接觸的環(huán)境,，酸性的溶酶體(pH 3.5-5.5)具有豐富的酶體系，包括核酸酶和各種水解酶等,，是小核酸代謝的重要場所,。因此，溶酶體可作為高效的試驗系統(tǒng),，在體外評估修飾后的小核酸藥經(jīng)溶酶體代謝作用后穩(wěn)定性的變化,，為小核酸藥物的研究提供數(shù)據(jù)支持。

2. 抗體偶聯(lián)藥物（ADC）與溶酶體

抗體偶聯(lián)藥物（Antibody-Drug Conjugate,，ADC）是通過連接子將小分子化合物偶聯(lián)至靶向性抗體或抗體片段上的一類新型的生物技術藥物（圖3）,，可以增強藥物靶向性和穩(wěn)定性、減少臨床毒副反應,、提高治療指數(shù),，兼具傳統(tǒng)小分子藥物的殺傷效應和抗體藥物的靶向性，主要應用于抗腫瘤或者其他疾病的靶向治療,。

圖3 ADC藥物的結構和功能示意圖

（來源：Antibody drug conjugate: the“biological missile” for targeted cancer therapy）

ADC分子進入體內(nèi)后,，可通過單克隆抗體的導向作用與靶細胞表面的抗原結合，并進一步轉(zhuǎn)入靶細胞內(nèi),，進入細胞內(nèi) (主要在溶酶體內(nèi)) 的ADC分子,，可通過化學/或酶促作用釋放小分子毒素和/或毒素類似物 (即效應分子) 以 “殺滅”靶細胞。ADC需要功能性溶酶體裂解連接子或充分降解抗體部分以釋放發(fā)揮藥效的小分子藥物,，通過溶酶體膜滲透或轉(zhuǎn)運出溶酶體,，與胞質(zhì)或細胞核中的分子靶標相互作用。ADC藥物與溶酶體的體外實驗可以評估小分子藥物的釋放速率及程度,，為ADC的設計提供體外評估工具,。

三、BALB/c小鼠肝溶酶體的重要性

BALB/c小鼠是白變種實驗室老鼠,，與眾多常用亞系一樣,，起源于小家鼠（Mus musculus），1913年紐約紀念醫(yī)院的Halsey J. Bagg開始近交培育,，1920年誕生,，至今在全球研究機構繁衍了超過200代。BALB表示該品系的來源地為巴爾的摩(Baltimore),，c表示這些小鼠是白色的（c是毛色隱性上位recessive epistasis基因）,，指的是該品系的白化特征。

BALB/c小鼠體型適中,，一般成年雄性BALB/c小鼠重量在25-30克,，雌性BALB/c小鼠重量略輕,。外表與“ICR”和“NIH”小鼠很難分辨，都長著一對紅寶石般的眼睛,，被毛白色,。但其耳朵相對較大、尾巴較長,，眼睛較小且接近頭頂部位,。另外，BALB/c鼠的遺傳背景為近交系,，由親兄弟姐妹遺傳繁殖,，因而它們之間的個體差異較小，遺傳基因更純,。

BALB/c小鼠是常用近交系小鼠,其純合子遺傳背景減少了實驗結果的變異,，提高了研究的準確性和可靠性。此外,，BALB/c小鼠還具有獨-特的生理特性,。

【癌癥敏感性】

BALB/c小鼠乳腺癌發(fā)病率相對較低，但隨著年齡增長,，患其他癌癥（如肺癌和腎癌）的幾率增加,。乳腺腫瘤發(fā)生率約為10%~20%，肺癌發(fā)病率雌性為26%,，雄性為29%,；白血病發(fā)病率雌性為12%，雄性為10%,。

【血壓與心血管】

血壓與其他近交系小鼠相比為最高,，有自發(fā)高血壓癥。老年小鼠心臟有某些病變,，雌雄小鼠常有動脈硬化,。

【免疫特性】

該小鼠沒有胸腺，因此沒有T淋巴細胞,，存在免疫缺陷,。多數(shù)個體于6月齡之后出現(xiàn)免疫球蛋白增多癥，主要是IgG1和IgA增多,。補體活性高,，干擾素產(chǎn)量低，對百日咳組織胺易感因子敏感,。在BALB/cJ小鼠中α胎蛋白較高,。

【敏感性】

對鼠傷寒沙門氏菌C5敏感，對麻疹病毒中度敏感，易患慢性肺炎,，對放射線極度敏感。對礦物油誘導漿細胞瘤敏感,。

【其他】

富于網(wǎng)狀內(nèi)皮細胞的器官（如肝,、脾）與體重相比，所占比值很大,。生產(chǎn)性能好,，繁殖期長，一般無相互侵襲習性,，比較容易群養(yǎng),。

因此，BALB/c小鼠憑借其相對穩(wěn)定的遺傳背景和獨-特的生理特性廣泛應用于多個研究領域,，比如腫瘤學與核醫(yī)學,、免疫學、生理學,、遺傳學及單克隆抗體制備等,，一直以來都是科學研究中的重要工具。此外,，隨著精準醫(yī)療和個性化治療的發(fā)展,，BALB/c小鼠在藥物研發(fā)和藥效評估中的應用也越來越廣泛。通過深入研究BALB/c小鼠的生理和遺傳特性,，科研人員可以開發(fā)出更加安全,、有效的藥物和治療方法，為人類健康事業(yè)做出更大的貢獻,。

綜上所述,，鑒于BALB/c小鼠在科研中的廣泛應用及溶酶體在藥物研發(fā)中的重要地位，開發(fā)其肝溶酶體對于相關醫(yī)學領域研究具有至關重要的意義,。

四,、IPHASE 相關產(chǎn)品

鑒于此，IPHASE作為體外研究生物試劑引-領者,，憑借先進的設備,、專業(yè)的技術人員和多年研發(fā)經(jīng)驗，繼成功研發(fā)人,、食蟹猴,、比格犬、SD大鼠,、ICR/CD-1小鼠等不同種屬的肝溶酶體后,，又成功研發(fā)出國內(nèi)-首-家BALB/c小鼠肝溶酶體，為客戶開展藥物研發(fā)等試驗提供更多選擇。

【高純度】

IPHASE肝溶酶體出廠均經(jīng)酸性磷酸酶驗證,，保證溶酶體純度,。

【適用范圍廣】

 IPHASE肝溶酶體均檢測了組織蛋白酶B和核酸酶的活性，可同時滿足ADC類藥物和小核酸類藥物開發(fā)需求,。

【批量生產(chǎn) 】

采用批量生產(chǎn)方式,，庫充充足，可保證同一批次產(chǎn)品的供應,。

【貨期短】

自主研發(fā),，國內(nèi)現(xiàn)貨，保障客戶使用需求,。

【售后服務機制健全 】

有專業(yè)技術人員提供全-方位服務,。

除肝溶酶體外，肝S9和酸化肝勻漿液也是小核酸藥及ADC藥等藥物體外代謝研究的常用模型,，IPHASE 可提供不同種屬的肝S9和酸化肝勻漿液,，助力廣大客戶進行藥物開發(fā)研究。

IPHASE/匯智和源憑借多年的研發(fā)經(jīng)驗,，推出了多領域,、多種類的高-端科研試劑，為藥物早期研發(fā)提供篩選工具,，為生命科學領域的探索提供新材料,、新方法和新手段，為食品,、藥品,、化學品等的遺傳毒性研究提供便捷產(chǎn)品，望廣大科研工作者咨詢,。

參考資料：

[1] Suzan M Hammond, Annemieke Aartsma-Rus, Sandra Alves, et al.Delivery of oligonucleotide-based therapeutics: challenges and opportunities. EMBO Molecular Medicine.2021,13: e13243.

[2] Zhiwen Fu, Shijun Li, Sifei Han, et al. Antibody drug conjugate: the“biological missile” for targeted cancer therapy. Signal Transduction and Targeted Therapy.2022,7(1):93

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