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siRNA等小核酸藥物通常需要借助遞送系統(tǒng)以提高其遞送效率和組織靶向性,。GalNAc（N-乙酰半乳糖胺）偶聯(lián)修飾是當(dāng)前最-常用的siRNA遞送系統(tǒng)，目前上市的siRNA藥物絕大多數(shù)采用GalNAc修飾來完成細(xì)胞內(nèi)siRNA遞送,。GalNAc是去唾液酸糖蛋白受體（Asialoglycoprotein receptor,，ASGPR）的配體，ASGPR在肝細(xì)胞的膜表面高度特異性表達(dá),，GaINAc-siRNA (siRNA Galnac hepatocyte delivery)偶聯(lián)物通過特異性結(jié)合去唾液酸糖蛋白受體,，在細(xì)胞內(nèi)吞作用下，將siRNA從細(xì)胞表面轉(zhuǎn)運至細(xì)胞中,，從而實現(xiàn)肝細(xì)胞靶向遞送(Primary hepatocyte siRNA transfection),。由此可見，肝細(xì)胞膜表面ASGPR的表達(dá)情況是影響GaINAc-siRNA (siRNA Galnac hepatocyte delivery)等小核酸藥物進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)發(fā)揮藥效的重要因素之一,。因此,，在小核酸藥物研發(fā)初期，對肝細(xì)胞膜表面ASGPR的表達(dá)情況進(jìn)行檢測是十分必要的,，這對于體外評估小核酸藥物肝細(xì)胞自由攝取,、肝細(xì)胞轉(zhuǎn)染等情況具有重要意義。

一,、ASGPR簡介

 去唾液酸糖蛋白受體 (asialoglycoprotein receptor,，ASGPR)，又名肝凝集素(liver lectin)，最初由美國的兩位科學(xué)家Gilbert Ashwell和Anatol Morell于1965年發(fā)現(xiàn),，因此也被稱作“Ashwell-Morell 受體”,。哺乳動物的ASGPR由分子量約為48 kDa的大亞基 H1和分子量約為40 kDa的小亞基H2 這兩個不同基因編碼的亞基組成，這兩個亞基是彼此高度同源的糖蛋白,，兩個亞基都屬于Ⅱ型跨膜蛋白,，且在哺乳動物中兩者含量的比例約為3:1，二者聯(lián)合具有內(nèi)吞作用,。ASGPR的大小兩個亞基又分別有不同的剪接異構(gòu)體,，如圖1所示。

圖1 H1和H2亞基不同的剪切異構(gòu)體 （a）H2的剪切異構(gòu)體 （b）H1的剪切異構(gòu)體（來源：人體去唾液酸糖蛋白受體的檢測）

ASGPR以極性方式表達(dá)于肝實質(zhì)細(xì)胞正弦和基底外側(cè)的細(xì)胞膜表面,，除了肝細(xì)胞表面,，ASGPR還會表達(dá)在一些肝外組織中，例如腹膜巨噬細(xì)胞,，大鼠及人類睪丸,，人類精子，人腸上皮細(xì)胞和甲狀腺細(xì)胞,。然而,，ASGPR在肝細(xì)胞上的表達(dá)遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過了身體其他部位所表達(dá)的ASGPR，一個肝細(xì)胞中平均高表達(dá)500,000個ASGPR,。ASGPR能專一識別和結(jié)合末端帶有半乳糖(Gal)殘基或乙酰半乳糖胺(GalNAc)殘基的寡糖或寡糖蛋白,目前已見報導(dǎo)的ASGPR配體包括去唾液糖蛋白,、乳糖酸(lactoBioni cacid, LA)、半乳糖化配體(galactosylated ligand,Gal),、無唾液酸胎球蛋白(AF)以及豆甾醇糖苷(soyBean-derived sterylglucoside,SG)等,。其中，N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）是與ASGPR結(jié)合能力最-強的一種乳糖類似物,。因此,，可利用ASGPR的內(nèi)吞機制及配體特性以實現(xiàn)藥物的肝內(nèi)靶向遞送(Hepatic Targeted Delivery)。

二,、ASGPR：GalNAc-siRNA偶聯(lián)藥物實現(xiàn)肝靶向遞送(Hepatic Targeted Delivery)的關(guān)鍵靶點

  siRNA藥物具有基因沉默效率高,、高度特異性、靶點范圍廣,、不良反應(yīng)可控,、可實現(xiàn)長效作用、合成方便等優(yōu)點,，是當(dāng)前極-具前途的小核酸藥物,。然而，siRNA藥物通常不具備特定器官和組織的靶向性,，難以單獨成藥,。此外，siRNA的分子量較大，且?guī)в胸?fù)電荷,，使其不能自由通過生物膜,。因此，siRNA藥物通常需要借助遞送系統(tǒng)以提高遞送效率和組織靶向性,。

GalNAc（N-乙酰半乳糖胺）是當(dāng)前最-常用的siRNA藥物遞送系統(tǒng),，目前上市的siRNA藥物絕大多數(shù)采用GalNAc修飾來完成細(xì)胞內(nèi)遞送（表1）。正如上文中提到的,，GalNAc是去唾液酸糖蛋白受體（ASGPR）的高親和力靶向配體,，其與ASGPR的結(jié)合具有高度特異性，ASGPR是一種內(nèi)吞性受體,，在肝細(xì)胞膜表面高度特異性表達(dá),。通過ASGPR和網(wǎng)格蛋白介導(dǎo)的內(nèi)吞作用，GalNAc能夠有效地將siRNA藥物從肝細(xì)胞表面轉(zhuǎn)運至細(xì)胞質(zhì)內(nèi)部,。隨后,，GalNAc-siRNA 偶聯(lián)物與ASGPR分離，ASGPR回到細(xì)胞表面而GalNAc-siRNA偶聯(lián)物進(jìn)一步解離,，釋放出的游離siRNA在細(xì)胞質(zhì)中沉默基因進(jìn)而發(fā)揮藥效,。GalNAc-siRNA偶聯(lián)物與ASGPR結(jié)合及細(xì)胞內(nèi)遞送過程如圖2所示。

表1 上市siRNA藥物一覽

圖2 GalNAc-siRNA偶聯(lián)物與ASGPR結(jié)合及細(xì)胞內(nèi)遞送過程（來源：GalNAc-siRNA Conjugates: Leading the Way for Delivery of RNAi Therapeutics）

由此可見,，ASGPR是GalNAc-siRNA偶聯(lián)藥物實現(xiàn)肝內(nèi)靶向遞送的關(guān)鍵靶點，其在肝細(xì)胞膜表面的表達(dá)情況是影響siRNA等小核酸藥物進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)發(fā)揮藥效的重要因素之一,。因此,，在siRNA等小核酸藥物研發(fā)初期，對肝細(xì)胞膜表面ASGPR的表達(dá)情況進(jìn)行檢測對于體外評估siRNA等藥物肝細(xì)胞自由攝取和肝細(xì)胞轉(zhuǎn)染等情況具有重要意義,。

三,、IPHASE 貼壁食蟹猴肝細(xì)胞Cynomolgus Monkey Hepatocytes(PCH)ASGPR靶點檢測

 鑒于此，IPHASE作為體外研究生物試劑引-領(lǐng)者,，不斷開拓創(chuàng)新,，緊跟市場發(fā)展步伐，及時響應(yīng)客戶需求,，對生產(chǎn)的貼壁食蟹猴肝細(xì)胞Cynomolgus Monkey Hepatocytes(PCH) ASGPR靶點表達(dá)情況進(jìn)行檢測,，旨在為廣大客戶提供優(yōu)質(zhì)的siRNA藥物體外研究模型。IPHASE技術(shù)人員以0.5 million cells/ml的細(xì)胞密度鋪板于96孔板中,，待細(xì)胞貼壁4h后檢測ASGPR表達(dá)情況,，結(jié)果顯示IPHASE研發(fā)的食蟹猴肝細(xì)胞高表達(dá)ASGPR，說明IPHASE生產(chǎn)的食蟹猴原代肝細(xì)胞（Primary Hepatocytes）較好的保留了肝細(xì)胞表面膜上蛋白的表達(dá),，可滿足客戶的試驗需求,。

此外，IPHASE為滿足不同客戶的研究方向，以豐富的研發(fā)經(jīng)驗和技術(shù)體系,，生產(chǎn)了多種屬,、多品系的原代肝細(xì)胞（Primary Hepatocytes）及相關(guān)輔助產(chǎn)品，如下表所示為部分產(chǎn)品,，以助力廣大客戶的藥物研發(fā)需求,。

參考資料：

[1] Springer AD, Dowdy SF. GalNAc-siRNA Conjugates: Leading the Way for Delivery of RNAi Therapeutics. Nucleic Acid Ther. 2018;28(3):109-118.

[2] 施奇敏. 人體去唾液酸糖蛋白受體的檢測[D]. 江南大學(xué). 2019.

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