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基因毒性雜質（或遺傳毒性雜質）是指化合物本身能夠直接或間接損傷細胞DNA,，產生基因突變或體內誘變,，具有致癌可能或者傾向的一類物質。近年來,，已經上市的藥品中由于存在痕量的基因毒性雜質而引發(fā)大規(guī)模醫(yī)療事故,，繼而藥品被召回的事件時有發(fā)生。FDA,、EMA,、ICH先后發(fā)布了對基因毒性雜質的指導原則，推薦使用毒理學關注閾值TTC（1.5 μg/day）作為基因毒性雜質的可接受限度,。我國2020版《中國藥典》新增了《遺傳毒性雜質控制指導原則》,，藥企在研發(fā)過程中越來越關注基因毒性雜質的控制和檢測?；撬狨ヮ惢衔镒鳛橐活惖湫偷幕蚨拘噪s質,，可以直接或間接地代謝活化后的烷基化DNA。

現(xiàn)有的磺酸酯類化合物氣相和氣質檢測方法通常需要進行衍生,，操作繁瑣,。運用GC進行檢測，方法定性能力差且靈敏度低,，GC-MS方法雖然可以提高檢測靈敏度，但對于一些基質復雜的藥物抗干擾能力較差,。相較之下,，GC-MS/MS方法具有較高的抗干擾能力以應對復雜的藥物基質，且檢測靈敏度高,、準確性好,，是檢測藥品中磺酸酯類化合物的有效手段。因此,，本應用中心針對三種對甲苯磺酸酯基因毒性雜質,，基于自主研制的GC-MS/MS平臺建立了對甲苯磺酸酯的快速且高靈敏度的檢測方法。

關鍵詞：GC-MS/MS、醫(yī)藥,、口服藥劑,、對甲苯磺酸酯、基因毒性雜質

實驗部分

儀器

表1氣相色譜—三重四極桿串聯(lián)質譜儀

表2 氣相色譜—三重四極桿串聯(lián)質譜儀參數(shù)

試劑及標準品

標準品：對甲苯磺酸甲酯,、對甲苯磺酸乙酯,、對甲苯磺酸異丙酯均購自Stanford Analytical Chemicals，于4℃冰箱保存,。

試劑：丙酮和乙酸乙酯均為色譜級,。

樣品前處理

（1）水溶性藥品

稱取藥品粉末，加水振搖均勻,，超聲10 min,，再加入乙酸乙酯，振搖混勻后充分超聲提取,，取上層有機相經無水硫酸鈉除水后,，過濾膜，上機測試,。

（2）脂溶性藥品

稱取藥品粉末,，加入乙酸乙酯，振搖均勻,，超聲10 min,，過濾膜，上機測試,。

線性和檢出限

在對應的線性范圍內,，3種對甲苯磺酸酯類化合物的線性系數(shù)r均在0.995以上，線性良好,。以5 μg/L 標準溶液進樣,，按照S/N=10和S/N=3計算定量限和檢出限，檢出限為0.4~0.8 μg/L,，定量限為1.3~2.7 μg/L,，具體結果見表3。對甲苯磺酸酯類化合物總離子流圖如圖1所示,。 

圖1  20.0 μg/L對甲苯磺酸酯類化合物總離子流圖

表3 對甲苯磺酸酯各組分信噪比（5 μg/L濃度水平下）以及檢出限和定量限

加標回收率

對空白藥品進行加標回收率測試,，加標濃度為1 μg/g，連續(xù)進樣三針,，各目標化合物計算濃度（單位為μg/L）與回收率結果如下所示,，3種對甲苯磺酸酯平均回收率在80%~110%之間。

樣品測試

按照2.3中樣品前處理方法處理實際藥品,，實際藥品中三種對甲苯磺酸酯均未檢出,，色譜圖見圖2,。

圖2  實際藥品色譜圖

結語

本文建立了一種使用三重四極桿氣質聯(lián)用儀測定藥品中3種對甲苯磺酸酯類化合物的分析方法。本文考察了該方法的線性,、精密度,、靈敏度和準確度等，結果顯示標準曲線線性良好,，相關系數(shù)大于0.995,，方法精密度低于10%，檢出限低于1 μg/L,，定量限低于3 μg/L,，回收率在80%~110%之間。因此,，本方法可以對藥品中3種對甲苯磺酸酯類化合物進行快速,、準確、靈敏的定量分析,。

完整報告下載

l 附錄

設備與耗材方案

一,、EXPEC 5231 系統(tǒng)標準配置詳情

二、標準品

• 氣相色譜-三重四極桿質譜聯(lián)用儀GC-MSMS

  檢測儀器在線詢價