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多數(shù)情況下,微粒體（Microsomes）是指在細(xì)胞勻漿和差速離心過(guò)程中獲得的由破碎的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自我融合形成的近似球形的膜囊泡狀結(jié)構(gòu),，直徑大約100 nm左右,是異質(zhì)性的集合體,，它包含內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜和核糖體兩種基本成分，其內(nèi)主要含有細(xì)胞色素P450(Cytochrome P450,簡(jiǎn)稱CYP450）)氧化酶,，與氧化代謝有關(guān),，是藥物代謝過(guò)程中的關(guān)鍵酶。在體外實(shí)驗(yàn)中,也具有蛋白質(zhì)合成,、蛋白質(zhì)糖基化和脂類合成等內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的基本功能,。

Keywords：Microsomes, CytochromeP450, CYP450, Pharmacokinetics(PK）, Drug Metabolism

圖片1 微粒體 來(lái)源于網(wǎng)絡(luò)

一、藥物代謝的關(guān)鍵器官

藥物代謝是指藥物在體內(nèi)發(fā)生的化學(xué)變化,，導(dǎo)致藥物結(jié)構(gòu)發(fā)生改變,，也被稱為藥物在體內(nèi)的生物轉(zhuǎn)化。藥物代謝主要發(fā)生在肝臟（Liver）,、腎臟(Kidney),、肺（Lung）、胃(Stomach),、腸(Intestine)道和皮膚(Skin)等部位,，而肝臟是藥物代謝的主要部門,，腎臟則是僅次于肝臟的代謝器官,。

藥物在肝內(nèi)藥物代謝酶的作用下經(jīng)過(guò)不同程度的結(jié)構(gòu)變化，一般可分為兩個(gè)階段,，包含Ⅰ相代謝（Phase Ⅰ Metabolism）和Ⅱ相代謝（Phase Ⅱ Metabolism）反應(yīng),。其中，第一階段為氧化,、還原及水解反應(yīng),，產(chǎn)生一系列肝細(xì)胞毒性產(chǎn)物，主要包括親電子基和氧自由基,，也稱作Ⅰ相反應(yīng)（Phase I Reaction）,；第二階段為結(jié)合反應(yīng),，即藥物解毒過(guò)程，也稱作Ⅱ相反應(yīng)（（Phase Ⅱ Reaction））,。大部分藥物完成代謝后藥理作用減弱或消失,，少數(shù)藥物才能發(fā)揮治療作用。作為藥物代謝的主要器官,，肝臟代謝約占總代謝量的70%-80%,。

除肝臟外，腎臟也是藥物代謝的重要器官之一,，約占總代謝量的10%-20%,。腎臟可以通過(guò)濾過(guò)和分泌的方式將藥物及其代謝產(chǎn)物排出體外。但是,，由于腎臟對(duì)藥物的排泄能力有限,，因此一些藥物可能會(huì)在體內(nèi)積累并產(chǎn)生毒性作用。因此,，除主要的肝臟,、腎臟外，人體內(nèi)腸道中的酶系統(tǒng)及肺部等其他部位也可以影響藥物的吸收和分布,。

圖片2 加單氧酶的反應(yīng) 來(lái)源于網(wǎng)絡(luò)

二,、藥物代謝器官的關(guān)鍵酶

由上可知藥物在體內(nèi)代謝主要依賴于肝臟、腎臟,、胃腸道及其他器官中多種酶系統(tǒng)的正常運(yùn)作,，因此，充分地了解不同器官中富含的酶系有利于更好地研究藥物的代謝過(guò)程,。

參與藥物代謝反應(yīng)的酶系通常分為兩類：微粒體（Microsomes）酶系和非微粒體酶系,。微粒體酶系主要存在于肝細(xì)胞或其他細(xì)胞的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的親脂性膜上。肝微粒體中最重要的一族氧化酶是肝微粒體混合功能氧化酶系統(tǒng)或稱單加氧酶(CYP450),，是藥物在體內(nèi)代謝的主要途徑,，該類酶系氧化反應(yīng)類型極為廣泛，大多數(shù)藥物是通過(guò)這類酶系進(jìn)行生物轉(zhuǎn)化的,。在催化藥物氧化反應(yīng)過(guò)程中,，需要細(xì)胞色素P450(CytochromeP450)、輔酶II,、分子氧及Mg2+,、黃素蛋白、非血紅素鐵蛋白等參與才能完成,。非微粒體酶系又稱II型酶,，主要包含尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶（UDP glucuronosyltransferase, UGT）及硫酸轉(zhuǎn)移酶(Sulfotransferase，SULT)等酶系,，其中UGT存在于肝臟內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔側(cè)面,，因此微粒體中也含有UGT酶系,。

除了維持水和電解質(zhì)平衡的生理功能以及排泄內(nèi)源性和外源性物質(zhì)外，腎臟也是一相和二相代謝生物轉(zhuǎn)化的重要器官,。腎中的一相代謝酶主要有P450 酶,、脫氫酶及各種單加氧酶等，但其含量或活性均明顯低于肝臟藥酶,，所以藥物在腎臟中的一相代謝處于次要地位,。腎中的藥物代謝酶主要是二相代謝酶，如葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶（UGT）,、硫酸轉(zhuǎn)移酶,、谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶、N-乙?；负桶被峤Y(jié)合酶等,，因此二相代謝在藥物的腎代謝中占據(jù)主要的地位。

此外,，腸道作為人體最大的消化器官之一,，不僅負(fù)責(zé)吸收營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，還扮演著重要的藥物代謝的角色,。在腸道內(nèi),，許多藥物經(jīng)過(guò)一系列的代謝反應(yīng)，被轉(zhuǎn)化為更容易排泄和清除的代謝產(chǎn)物,。在這個(gè)過(guò)程中,，藥物代謝通常由兩個(gè)途徑進(jìn)行：一是通過(guò)腸道上皮細(xì)胞內(nèi)的代謝酶，二是通過(guò)腸道內(nèi)微生物的參與,。其中,，前者主要依賴CYP450酶、UGT酶和脫脂酶等酶系,，后者則是通過(guò)微生物參與代謝,。

然而，隨著醫(yī)學(xué)的不斷發(fā)展,，除常規(guī)口服類藥物外,，吸入型藥物具有吸收快、起效快及避免首過(guò)代謝的特點(diǎn),，近年來(lái)備受關(guān)注,。但吸入性制劑藥物通過(guò)肺部給藥,，避免了肝臟首過(guò)效應(yīng),，直接作用于肺部組織，通常認(rèn)為應(yīng)當(dāng)考察其在肺部的代謝情況,。因此,，了解肺部的主要藥物代謝酶對(duì)于吸入型制劑而言至關(guān)重要,。肺中含有許多藥物代謝酶，包括P450酶,、水解酶,、結(jié)合酶、單胺氧化酶,、黃素單加氧酶等,，其中肺 P450 酶在對(duì)異物的生物轉(zhuǎn)化及吸入的化學(xué)致癌物的失活和肺毒素的解毒方面發(fā)揮了重要的作用。

綜上所述,，藥物的體內(nèi)代謝通常經(jīng)由多種器官,、多種酶系協(xié)同完成，因此,，作為藥物申報(bào)的非臨床早研階段,，選擇合適的體外模型對(duì)于了解的藥物的代謝途徑或代謝酶系具有重要意義！

三,、藥物的體外代謝模型——微粒體

相較于體內(nèi)代謝研究,，體外代謝研究可以減少體內(nèi)因素的干擾，直接觀察藥物與酶的相互作用過(guò)程,，已成為藥物早研階段的首要選擇,。藥物體外代謝研究的主要模型一般包括微粒體（Microsomes）、S9（S9 Fraction）,、胞質(zhì)液(Cytosol),、組織勻漿(Homogenate)原代細(xì)胞（Primary Cells）等。由于肝臟是藥物的主要代謝場(chǎng)所,，肝細(xì)胞及其亞細(xì)胞結(jié)構(gòu)如肝微粒體,、肝S9、肝組織勻漿及肝胞質(zhì)液成為了藥物代謝研究的主要模型,。

但微粒體作為細(xì)胞勻漿和差速離心過(guò)程中獲得的由破碎的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自我融合形成的近似球形的膜囊泡狀結(jié)構(gòu),，廣泛存在于肝臟、腎臟,、腸道,、肺等多個(gè)器官中，且主要為I相細(xì)胞色素CYP450酶和II相酶系如UGT,、SULT等,，囊括了多種類型藥物的不同代謝途徑，因此,，選擇合適組織的微粒體是研究不同藥物體外代謝模型,！此外，根據(jù)《藥物非臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則》中指出，”試驗(yàn)動(dòng)物選擇常有小鼠,、大鼠,、兔、豚鼠,、犬,、小型豬和猴等，且對(duì)于創(chuàng)新性藥物應(yīng)選用兩種或兩種以上的動(dòng)物,，其中一種為嚙齒類動(dòng)物,；另一種為非嚙齒類動(dòng)物。而除了動(dòng)物種屬,，非臨床ADME研究也應(yīng)主要采用人源化材料（如：人肝微粒體）”等,。因此，合適的多種屬微粒體選擇也是不同藥物研究的關(guān)鍵考察點(diǎn),！

鑒于此,，IPHASE作為體外研究生物試劑，成功開(kāi)發(fā)了包含人,、猴,、犬、大鼠,、小鼠等多種屬在內(nèi)的多組織來(lái)源的微粒體產(chǎn)品,，為種屬差異研究、代謝穩(wěn)定性研究,、P450抑制研究,、代謝酶表型研究等多類型試驗(yàn)提供豐富的產(chǎn)品選擇，并對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行嚴(yán)格的質(zhì)量控制,，以便為客戶節(jié)省時(shí)間,、提高效率，是體外非臨床研究的選擇,！

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