匯智和源生物技術(shù)(蘇州)有限公司
ADC藥物非臨床體外研究“一站式”解決方案
檢測樣品:抗體偶聯(lián)藥物 ADC藥物 連接子 單克隆抗體 載荷小分子
檢測項目:抗體偶聯(lián)藥物 ADC藥物 連接子 單克隆抗體 載荷小分子
方案概述:抗體偶聯(lián)藥物(Antibody-DrugConjugate,ADC)是通過連接子將小分子化合物偶聯(lián)至靶向性抗體或抗體片段上的一類新型的生物技術(shù)藥物,,可以增強藥物的靶向性和穩(wěn)定性,,同時減少臨床毒副反應(yīng),、提高治療指數(shù),且兼具傳統(tǒng)小分子藥物的殺傷效應(yīng)和抗體藥物的靶向性,,當(dāng)下主要是應(yīng)用于抗腫瘤或者其他疾病的靶向治療的熱門藥物,,是新型的“生物導(dǎo)-彈”。
抗體偶聯(lián)藥物(Antibody-Drug Conjugate,,ADC)是通過連接子將小分子化合物偶聯(lián)至靶向性抗體或抗體片段上的一類新型的生物技術(shù)藥物,,可以增強藥物的靶向性和穩(wěn)定性,同時減少臨床毒副反應(yīng),、提高治療指數(shù),,且兼具傳統(tǒng)小分子藥物的殺傷效應(yīng)和抗體藥物的靶向性,當(dāng)下主要是應(yīng)用于抗腫瘤或者其他疾病的靶向治療的熱門藥物,,是新型的“生物導(dǎo)-彈”,。
因此,ADC藥物一般由單克隆抗體(mAb),、載荷小分子(payload)和連接子(Linker)三部分組成,,通過抗體靶向腫瘤細胞表面抗原,將細胞毒素精準(zhǔn)高效地遞送到腫瘤部位,,同時避開正常組織,,發(fā)揮高其特異性靶向能力和強效的殺傷作用。這復(fù)雜的“精準(zhǔn)導(dǎo)-彈”目標(biāo),,對ADC藥物提出了高穩(wěn)定性,、高利用率的要求,即ADC藥物既要在血液循環(huán)中維持穩(wěn)定,,又要在到達腫瘤部位精準(zhǔn)釋放,所以體外研究ADC藥物血液穩(wěn)定性,、小分子毒素payload釋放及代謝具有重要意義,。本篇文章將整體闡述ADC藥物體外研究思路并提供“一站式”解決方案。
根據(jù)中國國家藥監(jiān)局藥審中心(NMPA)發(fā)布的關(guān)于《抗體偶聯(lián)藥物非臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則》指示,,對ADC藥物的研究應(yīng)從藥理學(xué),、安全藥理學(xué)、藥代動力學(xué)及毒理學(xué)等四個方面展開,。
一,、ADC藥物在體外血液基質(zhì)中穩(wěn)定性研究的策略
藥代動力學(xué)藥物體外研究的重中之重。作為抗腫瘤藥物,,ADC藥物應(yīng)在血液循環(huán)中保持穩(wěn)定,,避免載荷釋放過早導(dǎo)致毒素積累和發(fā)生不良反應(yīng)。NMPA發(fā)布的指導(dǎo)原則其明確指出:“臨床試驗開展前,,需在人和動物(藥理試驗和/或毒理試驗動物)的血漿和/或全血等介質(zhì)中考察ADC的體外穩(wěn)定性,?!币虼耍捎醚夯|(zhì)在體外評估ADC藥物的穩(wěn)定性是合理且方便的方法,。
血漿(Plasma)是血液的重要組成部分,,為淡黃色液體,由蛋白質(zhì),、脂類,、無機鹽、糖,、氨基酸,、代謝廢物以及大量的水組成,由血液和抗凝劑混合后進一步離心所得,,其內(nèi)不含或含極少血細胞,,是ADC體外穩(wěn)定性評價的最常規(guī)基質(zhì)。常規(guī)小分子藥物的抗凝劑有EDTA,、肝素鈉或肝素鋰,,而ADC藥物由于其本身結(jié)構(gòu)的復(fù)雜性,常規(guī)EDTA抗凝劑為蛋白酶和核酸酶的抑制劑,,所以EDTA抗凝劑類血漿不適用于體外ADC藥物穩(wěn)定性考察,。
血清(Serum)則是利用促凝管將血液完-全凝固離心后的黃色透明液體,其內(nèi)不含纖維蛋白原,,也避免了可能由抗凝劑引起的蛋白結(jié)合,、酶活抑制和樣品穩(wěn)定性等方面的風(fēng)險,已逐漸成為ADC藥物體外穩(wěn)定性評價的另一介質(zhì),。無論是血漿還是血清,,為模擬體內(nèi)穩(wěn)定性,均應(yīng)將ADC藥物添加在血漿/血清中,,于37℃下進行孵育,,孵育時常最長不超過21天。由于孵育時間較長,,所以應(yīng)避免在這期間內(nèi)血液基質(zhì)出現(xiàn)污染的情況,。因此,有部分客戶也會選擇使用無菌血漿/血清進行驗證,。最后可檢測ADC的變化和/或游離payload的生成,。目前捕獲ADC藥物的一種方法是將ADC中抗體對應(yīng)的二抗加入到孵育后的溶液中,再結(jié)合SA磁珠,,即可將ADC藥物從孵育液中吸附出來,,而后使用LC-MS/MS或其它儀器進行藥物分析。
全血(Blood)基質(zhì)最-接近體內(nèi)真實環(huán)境,,包含血細胞和血漿所有成分,,也是NMPA推薦的體外穩(wěn)定性驗證體系之一,。但全血因含血細胞成分,僅能使用新鮮基質(zhì)進行試驗,,不適合低溫凍存,,也不方便運輸,且全血在孵育24小時以上伴隨著血細胞不斷破裂的風(fēng)險,,所以對于需長時間孵育的ADC藥物來說,,適用性有限。也因此,,目前對于ADC藥物使用全血進行體外穩(wěn)定性驗證的數(shù)據(jù)較少,。
二、ADC藥物的藥理/毒理學(xué)研究
【ADC藥物的藥理/藥效學(xué)研究】
體外藥理/藥效學(xué)研究對ADC的抗體部分要求更高,。ADC藥物的重要組成是抗體,,由Fab端和Fc端組成,F(xiàn)ab端主要發(fā)揮抗原結(jié)合功能,,而Fc端決定抗體的效應(yīng)功能,,包含抗體依賴的細胞介導(dǎo)的細胞毒性作用(Antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity,ADCC)、抗體依賴性細胞介導(dǎo)的吞噬作用(Antibody-Dependent Cellular Phagocytosis,,ADCP)及補體依賴的細胞毒性作用(Complement Dependent Cytotoxicity,,CDC)效應(yīng)。
ADCC,,是指抗體通過Fab段與靶細胞(病毒感染的細胞及腫瘤細胞)表面抗原決定簇特異性結(jié)合后,,其Fc段可與有FcγR的殺傷細胞【NK細胞(Natural Killer Cell,NK),、單核細胞(Monocytes),、巨噬細胞(Macrophages,m?),、中性粒細胞(Neutrophil)】等效應(yīng)細胞結(jié)合,,觸發(fā)效應(yīng)細胞的殺傷活性,,直接殺傷靶細胞(病毒感染的細胞及腫瘤細胞),,這個過程稱為ADCC,。
與ADCC不同,,ADCP也是用于識別和介導(dǎo)治療性抗體作用于腫瘤細胞的一種重要機制,。于ADCP而言,F(xiàn)cγRIIa是該過程的主要FcγR受體,,該過程由單核細胞,、巨噬細胞、嗜中性粒細胞和樹突細胞(Dendritic cells, DC)通過表達FcγRIIa(CD32a),、FcγRI(CD64)和FcγRIIIa(CD16a)來介導(dǎo)來吞噬疾病細胞,。
除了上述兩種抗體依賴性效應(yīng),,也需考慮補體系統(tǒng)帶來的細胞毒性作用,即CDC效應(yīng),。補體系統(tǒng)是重要的免疫調(diào)節(jié)系統(tǒng),,由多種血清蛋白組成的級聯(lián)酶促反應(yīng),其家族成員超過40種蛋白質(zhì),。其中補體依賴的細胞毒性,,指的是補體參與的細胞毒作用,即通過特異性抗體與細胞膜表面相應(yīng)抗原結(jié)合,,形成復(fù)合物而激活補體經(jīng)典途徑,,所形成的攻膜復(fù)合物(MAC)對靶細胞發(fā)揮裂解效應(yīng)。
因此,,針對ADC藥物的研究還需考慮抗體本身帶來的效應(yīng)功能,,IPHASE作為體外研究生物試劑引-領(lǐng)者,采用自研產(chǎn)品,,針對不同效應(yīng)功能,,采用合適的藥物進行驗證篩選,以便為不同客戶提供最佳方案,!以ADCC效應(yīng)為例,,發(fā)揮效應(yīng)功能主要依賴于PBMC中的NK細胞或NK細胞本身,而PBMC是較為常規(guī)的試驗系統(tǒng)選擇,,因此,,合適的PBMC于抗體客戶而言至關(guān)重要。鑒于此,,IPHASE技術(shù)人員將PBMC,、腫瘤細胞(Raji)與抗體藥物利妥昔單抗(RTX)共孵育,同時不含RTX組為對照組,。經(jīng)觀察發(fā)現(xiàn),,試驗組(含RTX)較對照組而言,抗體藥物濃度越高,,殺死的腫瘤細胞越多,,并最終趨于一個最大值。說明此批次PBMC ADCC效應(yīng)的殺傷率可達30%以上,,是客戶進行抗腫瘤或抗感染研究的不-二選擇,!
而針對于ADCP和CDC效應(yīng),IPHASE也擁有如單核細胞,、樹突狀細胞,、巨噬細胞及提供補體的人和SPF級猴血清等產(chǎn)品,為客戶的藥理學(xué)研究提供多種選擇!
【ADC藥物抗體部分的毒理學(xué)研究】
于復(fù)雜的ADC藥物而言,,抗體部分的毒理學(xué)研究也尤為重要,。單克隆抗體( (Monoclonal antibody, mAb)類藥物通常具有特定的免疫特性,除與適應(yīng)癥相關(guān)特定靶部位抗原結(jié)合外,,若人體正常組織中存在相同或相似的抗原決定簇,,還會與靶器官外的組織或細胞結(jié)合從而產(chǎn)生嚴(yán)重的不良反應(yīng)。因此,,組織交叉反應(yīng)(Tissue Cross-Reactivity,,TCR)試驗應(yīng)運而生,即在體外檢測單抗或相關(guān)抗體樣生物制品與組織上的抗原決定部位結(jié)合的試驗,,常用檢測方法為免疫組織化學(xué)技術(shù)(Immunocytochemistry, IHC),,該試驗是抗體類藥物I期臨床前安全性評價的重要組成部分。為確??贵w類藥物的安全性,,合理設(shè)計的TCR研究設(shè)計,規(guī)范的試驗操作,,能夠有效控制試驗結(jié)果的準(zhǔn)確性,,從而判定抗體類藥物是否存在組織交叉反應(yīng)。TCR試驗的結(jié)果可幫助確認(rèn)受試抗體與藥效靶組織抗原決定部位的結(jié)合,,檢測抗體是否與非靶部位組織抗原(如組織交叉反應(yīng)抗原)結(jié)合,,確定非臨床安全性試驗相關(guān)動物種屬,以及預(yù)測毒性靶器官,。
依據(jù)美國FDA的PTC指南和NMPA人用單克隆抗體質(zhì)量控制技術(shù)指導(dǎo)原則中的要求,,組織交叉反應(yīng)(Tissue Cross-Reactivity,TCR)研究所需的組織材料應(yīng)為手術(shù)或者活檢的新鮮組織,,用恰當(dāng)?shù)娜〔?、固定及保存方法制備成冰凍切片或石蠟切片。并且,,正常人體冰凍組織至少要選擇3套來自不同個體的捐獻者,,而非人靈長類動物及嚙齒類動物冰凍組織則至少選擇2套來自不同的動物個體。鑒于此,,IPHASE以市場為導(dǎo)向,,憑借在醫(yī)藥研發(fā)領(lǐng)域幾十年深耕的經(jīng)驗和完善的產(chǎn)品研發(fā)生產(chǎn)平臺,現(xiàn)可提供高品質(zhì)的石蠟包埋組織,、OCT包埋組織,、冰凍組織及對應(yīng)處理方式的組織切片等多個品類的正常人體組織、猴組織和其它動物組織的產(chǎn)品,,并可提供相應(yīng)的免疫組化染色產(chǎn)品,,為客戶的TCR試驗提供原材料。以下為FDA要求的32種組織,。
注:以上組織除血細胞外本司均可同時提供切片及芯片,,血細胞僅可提供切片
三、ADC藥物的Linker切割及payload釋放
作為靶向抗體和小分子毒素payload的連接子,,Linker的重要性不言而喻,。根據(jù)其在細胞內(nèi)的水解方式,通??煞譃椤翱汕懈钸B接子”和“不可切割連接子”兩種形式,。
【ADC藥物的可切割連接子類型】
可切割連接子被設(shè)計為對細胞外和細胞內(nèi)環(huán)境差異(pH、氧化還原電位等)表現(xiàn)出化學(xué)不穩(wěn)定性,,或者可以被特定的溶酶體(lysosome)酶切割,。化學(xué)切割連接子通常包括酸裂解(腙鍵/碳酸脂)和可還原裂解(二硫鍵),。前者對體內(nèi)酸性環(huán)境高度敏感,,利用內(nèi)體(endosome,PH 5.5~6.2)和溶酶體(PH 4.5~5.0)的酸性環(huán)境觸發(fā)連接子的斷裂,隨后釋放有效載荷,。該類型連接子藥物血漿穩(wěn)定性差,、半衰期短,且只能使用中度細胞毒性的payload,。如有研究發(fā)現(xiàn),,具有腙鍵的連接子在生理條件下(PH=7.4,37℃)也可以發(fā)生緩慢水解,,從而導(dǎo)致毒性載荷的緩慢釋放,,典型的就是曾被召回的“吉妥單抗“藥物。作為另一類可還原連接子二硫鍵則是具有還原型谷胱甘肽依賴性,,細胞質(zhì)中谷胱甘肽水平(1–10 mmol/L)較血漿(~5μmol/L)中更高,,因此還原型二硫鍵連接子在血液循環(huán)中相對穩(wěn)定,在細胞內(nèi)谷胱甘肽還原裂解二硫鍵連接子以釋放有效載荷,。該種方式的連接子切割通常其大部分有效載荷不帶有自由巰基,,可以與自-焚型單元接上自由巰基后,再形成二硫鍵,。
另一種常見的可切割連接子是酶裂解形式連接子,。即通過利用細胞中獨-特的高濃度水解酶來切割并釋放藥物,包括多肽類(Polypeptide),、葡萄糖苷酶類(Glucosidase),、磷酸酶(Phosphatase)、硫酸酯酶(Sulfatase)及天冬酰胺內(nèi)肽酶(萊古酶,,Legumain)等連接子,,其中多肽類連接子是利用細胞內(nèi)吞作用將ADC藥物內(nèi)化,,進而借助肝溶酶體中的組織蛋白酶來選擇性地裂解連接子。目前已知組織蛋白酶B(Cathepsin B)可特異性的切割常見的陽性藥物德曲妥珠單抗(Enhertu,,DS8201)的四肽連接子GGFG和二肽VC連接子,。作為酶可連接型連接子,其穩(wěn)定性較酸裂解及GSH可切割型連接子更穩(wěn)定,,通常與自-焚型結(jié)構(gòu)結(jié)合使用,,是目前較為常見的連接子類型。
由上可知,,可切割連接子具有多種類型,,因此,選擇合適的體系進行切割對于試驗的順利推行具有重要意義,!目前常見的payload釋放的體外試驗系統(tǒng)有酸化肝勻漿液(Liver Homogenate,,PH 5.0-6.0)、酸化肝S9(Liver S9 Fraction,,PH 5.0-6.0),、肝溶酶體(Liver lysosomes)、腫瘤細胞(Tumor Cells),、純化的組織蛋白酶B(Cathepsin B),、組織蛋白酶M(Cathepsin M)、組織蛋白酶L(Cathepsin L),、葡萄糖醛酸酶(Glucuronidase),、谷胱甘肽(Glutathione,GSH),、天冬酰胺內(nèi)肽酶(萊古酶,,Legumain)等,應(yīng)針對不同連接子類型選擇合適的體系,。
IPHASE為助力客戶進行payload釋放試驗,,研發(fā)并生產(chǎn)了人、猴,、犬,、大鼠、小鼠等多個種屬的酸化肝勻漿液,、肝S9,、溶酶體及組織蛋白酶B等產(chǎn)品,并進行了相應(yīng)質(zhì)控,。以食蟹猴肝溶酶體為例,,IPHASE使用終濃度1uM的組織蛋白酶B陽性藥物Z-RR-AMC進行代謝試驗,輔以IPHASE自研溶酶體代謝緩沖液(Catabolic buffer),,在PH5.0的環(huán)境下使用LC-MS/MS儀器于37℃下分別采集0,,30,,60,90及120min下Z-RR-AMC的剩余量,,其中肝溶酶體的蛋白濃度為0.5mg/ml,,發(fā)現(xiàn)孵育30min后Z-RR-AMC藥物代謝量大于90%,說明IPHASE食蟹猴肝溶酶體中組織蛋白酶B具有高活性,!同時,IPHASE也正在開發(fā)肝溶酶體及組織蛋白酶B對于陽性藥物德曲妥珠單抗(Enhertu,,DS8201)的切割體系,,以完善對產(chǎn)品的質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)!
時間 | 底物峰值 | 底物剩余量% | 半衰期 T1/2 min | 清除率 uL/mg/min |
0min | 108993.00 | 100 | 9.02 | 153.60 |
30min | 10785.00 | 10.00 | ||
60min | 1227.00 | 1.00 |
【ADC藥物的不可切割連接子】
繼了解了可切割連接子類型后,,還有一種是不可切割連接子,。不可切割連接子依賴于細胞質(zhì)和溶酶體蛋白酶對ADC抗體成分的完-全降解,并最終釋放與降解抗體衍生的氨基酸殘基連接的有效載荷分子,,包括硫醚和馬來酰亞氨基己?;∕C)兩類,它們由穩(wěn)定的鍵組成,,防止蛋白水解裂解,,并確保比其可裂解的對應(yīng)物更大的穩(wěn)定性。因此,,不可切割連接子提高了血漿內(nèi)的穩(wěn)定性,,且降低了脫靶毒性,但其也需要腫瘤細胞高表達抗原,,且偶聯(lián)藥物要有強的內(nèi)化能力,。因此,對于不可切割連接子而言,,使用酸化肝勻漿液,、肝S9及溶酶體等產(chǎn)品便于較好地降解抗體部分并釋放payload。
下表為目前已公布的ADC藥物種類及其對應(yīng)的連接子和小分子毒素類型,。
四,、ADC藥物的payload研究
繼了解ADC藥物連接子類型后,研究另一個ADC藥物的重要組成——有效載荷(payload)至關(guān)重要,!有效載荷的活性和理化性質(zhì)直接影響著ADC藥物的抗腫瘤療效,。有效載荷的作用機制是決定ADC性能的一個重要因素。此外,,ADC有效載荷的其他特性,,如細胞毒性、免疫原性,、制備和循環(huán)過程中的穩(wěn)定性,、水溶性和可修飾性也很重要,。一般理想的有效載荷需具備以下幾點優(yōu)勢:
目前,常用的細胞毒性藥物效應(yīng)分子為微管抑制劑(如:auristatins,、maytansinoids),、DNA損傷劑(如calicheamicin、duocarmycins,、anthracyclines,、pyrrolobenzodiazepine dimers)和DNA轉(zhuǎn)錄抑制劑(Amatoxin和Quinolinealkaloid (SN-38))。
無論是哪種連接方式斷裂下的有效載荷,,都需按照小分子藥物對其ADME及藥物相互作用進行深入分析,,尤其是全新或帶有部分抗體片段或部分連接子的小分子,應(yīng)按照新化合物對其進行研究分析,,深入了解其吸收,、分布、代謝和排泄的過程,,以防未知的代謝對組織產(chǎn)生額外的毒性作用,。因此,對有效載荷的研究常通過全血(Blood),、血漿(Plasma),、肝勻漿液(Liver Homogenate)、肝細胞(Hepatocytes),、肝S9(Liver S9 Fraction),、肝微粒體(Liver Microsomes)及CYP重組酶(CYP Recombinase)和UGT重組酶(UGT Recombinase)等產(chǎn)品研究其藥物本身及代謝產(chǎn)物的生成,同時也需要確定其與轉(zhuǎn)運體的關(guān)系,。除此以外,,作為全新的化合物,對其進行毒理學(xué)的研究也是非常必要的,,即應(yīng)對該化合物進行體外遺傳毒理試驗,,包含但不限于細菌回復(fù)突變(Bacterial Reverse Mutation Test,即Ames Test),、使用小鼠淋巴瘤細胞(L5178Y)的TK基因突變(TK Gene Mutation Test)和HPRT(HGPRT)基因突變(HPPRT Gene Mutation Test)及使用中國倉鼠肺細胞(CHL)進行試驗的體外染色體畸變(In Vitro Chromosome Aberration Test,,即CA Test)等,便于更加全面地了解該化合物的毒性影響,!
鑒于此,,IPHASE作為體外研究生物試劑引-領(lǐng)者,不擔(dān)擁有人,、猴,、犬、大鼠,、小鼠等多種屬多類別的自研產(chǎn)品,,且對每種產(chǎn)品質(zhì)量進行嚴(yán)格把控,,為客戶提供最佳的使用感。以血漿產(chǎn)品為例,,IPHASE為更好地服務(wù)客戶,,將血漿產(chǎn)品分為普通血漿、PPB專用血漿,、血漿穩(wěn)定性試驗專用血漿及PPB和穩(wěn)定性均經(jīng)驗證過的血漿,,不同適用性產(chǎn)品使用不同小分子陽性藥物進行驗證。其中,,PPB專用血漿使用終濃度為5uM的華法林,,使用IPHASE自研平衡透析裝置或快速平衡透析裝置,驗證不同種屬下血漿的PPB結(jié)合率,,將滿足要求的批次分別記錄,,根據(jù)客戶需求進行售賣,,減少了客戶的驗證時間和試驗誤差,,大大縮減了客戶試驗周期。以下為IPHASE技術(shù)人員使用快速平衡透析裝置以SD大鼠血漿進行的PPB試驗,,使用華法林為陽性藥物,,在37℃、5% CO2培養(yǎng)箱中振蕩孵育6小時,。其中,,Rat-6h-PBS是陰性對照組,Rat-6h是試驗組,,結(jié)果顯示其血漿蛋白結(jié)合率高于99%,,滿足大鼠血漿蛋白結(jié)合率≥98%的要求。
綜上所述,,作為具有精準(zhǔn)靶向性,、減少等正常細胞損害及可克服耐藥性的新型腫瘤治療藥物ADC,已逐步成為腫瘤治療領(lǐng)域的熱門方向之一,。因此,,完整的非臨床研究對其至關(guān)重要,以下為IPHASE/匯智和源可為廣大ADC藥研發(fā)客戶提供的完整體外非臨床研究“一站式”解決方案產(chǎn)品,,以期同廣大客戶一起,,更好的為新藥研發(fā)貢獻力量!
方向 | 種屬 | 英文名稱 | 中文名稱 | 規(guī)格 | |
ADC穩(wěn)定性 | 人,、猴,、犬、大鼠,、小鼠 | Fresh Blood | 新鮮全血 | 5/50/100 mL | |
Plasma | 血漿 | 5/10/50/100 mL | |||
Serum | 血清 | 5/50/100 mL | |||
抗體 | Peripheral blood mononuclear cell,PBMC | 外周血單個核細胞 | 5/10 million | ||
CD14+ Monocytes | CD14+單核細胞 | 2/5 million | |||
CD56+ NK Natural Killer Cells,,NK Cells | CD56+NK細胞 | 2/5 million | |||
Dendritic Cells,,DC Cells | DC細胞 | 1.5 million | |||
Macrophages, m? | 巨噬細胞 | 1.5 million | |||
人、猴 | TCR Test Frozen Tissue | TCR冰凍組織 | ≈1 cm3 | ||
TCR Paraffin Embedded Tissue | TCR石蠟包埋組織 | 盒 | |||
TCR OCT Embedding Tissue | TCR OCT包埋組織 | 盒 | |||
Linker | 人,、猴,、犬、大鼠,、小鼠 | Liver Homogenate (pH 6.0) | 酸化肝勻漿液 | 10mL,0.2g/mL | |
Liver S9 Fraction | 人,、猴、犬,、大鼠,、小鼠 肝S9 | 0.5mL,20mg/mL | |||
Lysosome | 溶酶體 | 250μL,2mg/ml | |||
Tritosome | 毛狀體 | 250μL,2mg/ml | |||
Catabolic buffer | 溶酶體代謝緩沖液 | A液1mL,B液10μL | |||
Catabolic buffer Ⅰ | 溶酶體代謝緩沖液I | A液1mL,,B液10μL | |||
Catabolic buffer Ⅱ | 溶酶體代謝緩沖液II | 1mL | |||
Cathepsin B | 組織蛋白酶B | 10/50 μg | |||
DS8201/DS8201a | 德曲妥珠單抗 | 50/200 uL,2mg/mL | |||
Z-RR-AMC | Z-精氨酸-精氨酸-7-氨基-4-甲基香-豆素鹽酸鹽 | 50/200 uL,2mg/mL | |||
Payload | Suspension Primary Hepatocytes | 懸浮原代肝細胞 | 2/5 million | ||
Plateable Primary Hepatocytes | 貼壁原代肝細胞 | 2/5 million | |||
Liver Homogenate | 肝勻漿液 | 10mL,0.2g/mL | |||
Liver S9 Fraction | 肝S9 | 0.5mL,20mg/mL | |||
Liver Microsomes | 肝微粒體 | 0.5mL,20mg/mL | |||
/ | NADPH Regeneration System | NADPH再生系統(tǒng) | A液5mL,B液1mL | ||
UGT Incubation System | UGT孵育系統(tǒng) | 3mL | |||
人,、猴、犬,、大鼠,、小鼠 | PPB Plasma | PPB血漿 | 5mL | ||
Plasma Stability | 穩(wěn)定性血漿 | 5mL | |||
/ | PPB Dialysis | 平衡透析裝置 | 24/48/96孔 | ||
Dialysis Membrane | 平衡透析膜 | 3.5/12-14/25/50Kda | |||
Rapid Equilibrium Dialysis Device | 快速平衡透析裝置 | 48插件 | |||
Rapid Equilibrium Dialysis Inserts | 快速平衡透析裝置配套插件 | 10/50個;8/12-14Kda | |||
人 | Human CYP reductase | 人CYP重組酶 | 0.5mL,0.5nmoL | ||
Human UGT reductase | 人重組UGT酶 | 0.5mL,5mg/mL | |||
Human SLC Transporter Cells | MOCK/HEK293F,、 | 8-10million | |||
人OCT2 SLC轉(zhuǎn)運體細胞 | 8-10million | ||||
人MATE1 SLC轉(zhuǎn)運體細胞 | 8-10million | ||||
人MATE2-K SLC轉(zhuǎn)運體細胞 | 8-10million | ||||
人OAT1 SLC轉(zhuǎn)運體細胞 | 8-10million | ||||
人OAT3 SLC轉(zhuǎn)運體細胞 | 8-10million | ||||
人OATP1B1 SLC轉(zhuǎn)運體細胞 | 8-10million | ||||
人OATP1B3 SLC轉(zhuǎn)運體細胞 | 8-10million | ||||
Human ABC Vesicles | 人MDR1(P-gp)轉(zhuǎn)運體囊泡 | 0.5mL 5mg/mL | |||
人BCRP轉(zhuǎn)運體囊泡 | 0.5mL 5mg/mL | ||||
空載囊泡 | 0.5mL 5mg/mL | ||||
/ | Ames Test Kit | 遺傳毒性Ames試劑盒 | 單菌/兩菌/四菌/五菌版 | ||
In Vitro Mammalian Cell Gene Mutation Test | TK基因突變試劑盒 | 20mL*36 test | |||
In Vitro Mammalian Cell Gene Mutation Test | HGPRT基因突變試劑盒 | ||||
In Vitro Mammalian Chromosomal Aberration Test Kit | 體外染色體畸變試劑盒 | 5mL*30 test | |||
In Vitro Mammalian Cell Micronucleus Test | 體外微核試驗試劑盒 | 5mL*32 test | |||
Comet Assay Kit | 彗星試驗試劑盒 | 20/50 test | |||
金黃地鼠 | Hamster(LVG) Liver S9,Induction | 誘導(dǎo)金黃地鼠肝S9 | 雄性35mg/mL,,1 mL | ||
大鼠 | Rat(Sprague-Dawley) Liver S9,Induction | 誘導(dǎo)混合SD大鼠肝S9 | 雄性35mg/mL,1/2/5 mL | ||
Activation System Rat Liver S9 Mix | 大鼠肝S9活化系統(tǒng) | 10 mL | |||
人,、猴,、犬、大鼠,、小鼠 | Blank Biological Matrix | 尿液 | 1/2//5/10 mL | ||
糞便 | 5/100 g | ||||
膽汁 | 1/2//5/10 mL |
IPHASE/匯智和源憑借多年的研發(fā)經(jīng)驗,,推出了多領(lǐng)域、多種類的高-端科研試劑,,為藥物早期研發(fā)提供篩選工具,,為生命科學(xué)領(lǐng)域的探索提供新材料、新方法和新手段,,為食品,、藥品、化學(xué)品等的遺傳毒性研究提供便捷產(chǎn)品,,望廣大科研工作者咨詢,。
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