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寡核苷酸即長度在20至60單位間的短DNA或RNA低聚物,，它們可以合成或以單鏈（ss）/雙鏈（ds）低聚物的形式天然存在,。寡核苷酸具有調(diào)控基因表達(dá)的du特優(yōu)勢，目前基于寡核苷酸的基因療法的開發(fā)如火如荼,，拓寬了疾病的治療手段,，為許多疾病的治療帶來希望。

但由于寡核苷酸分子量大,、親水性強且?guī)ж?fù)電荷,，其未經(jīng)修飾難以透過細(xì)胞膜和血腦屏障；同時,，寡核苷酸也存在易被核酸酶降級,、穩(wěn)定性差等問題，其遞送問題成為了限制寡核苷酸藥物開發(fā)的較大問題,。而目前已熟知的脂質(zhì)體遞送系統(tǒng)和GalNAc遞送系統(tǒng)都是靶向肝臟組織,，因此，科學(xué)家們將目光聚焦在了另一種抗體偶聯(lián)藥物——寡核苷酸偶聯(lián)抗體（Antibody Oligonucleotide Conjugates, AOC）藥物,，有望解決寡核苷酸藥物的靶向性問題,！

寡核苷酸偶聯(lián)抗體藥物簡介

寡核苷酸偶聯(lián)抗體（Antibody Oligonucleotide Conjugates, AOC）是寡核苷酸通過定點或非定點偶聯(lián)在特定靶向性抗體或抗體片段上的一類偶聯(lián)抗體藥物，類似于抗體偶聯(lián)藥物（Antibody Drug Conjugates, ADC）,。AOC通過將單抗和寡核苷酸偶聯(lián),，同時具有寡核苷酸藥物的精準(zhǔn)性和抗體大分子的特異性等兩大優(yōu)點，具有重要意義,。

利用抗體藥物的特異性作用,，解決寡核苷酸藥物的靶向問題，使小核酸藥物能進(jìn)入細(xì)胞內(nèi),，靶向mRNA,；

利用抗體藥物的穩(wěn)定性結(jié)構(gòu)，提高寡核苷酸的穩(wěn)定性,；

最終促進(jìn)寡核苷酸藥物安全,、有效、選擇性地治療疾病等,。

與payload為小分子的ADC藥物相比,，AOC藥物有更多的寡核苷酸和抗體的偶聯(lián)方式。偶聯(lián)方式會影響寡核苷酸藥物的釋放進(jìn)而影響藥效,。目前常見的偶聯(lián)方式可分為無連接子偶聯(lián)方法和連接子偶聯(lián)方法,。前者不需要雙特異性連接子作為將靶抗體連接到寡核苷酸上的粘合劑,，涉及對靶抗體結(jié)構(gòu)的工程設(shè)計，以提供用于有效載荷ONs順序偶聯(lián)的特定生化處理,；后者無需簡單地修飾抗體,，可以直接從天然IgG制備精確的AOC，而不需要額外的工程,，其中Fc結(jié)合肽（FcBPs）是用于抗體識別的最guang泛使用的基序,。這些肽能夠特異性識別IgG的Fc片段。

不同的偶聯(lián)方式具有不同的特點,。

因此,，寡核苷酸偶聯(lián)抗體藥物兼具寡核苷酸、抗體及偶聯(lián)方式多方面,，具有不同的藥代動力學(xué)特點！

寡核苷酸偶聯(lián)抗體藥物藥代動力學(xué)研究策略

寡核苷酸偶聯(lián)抗體藥物由寡核苷酸,、抗體和連接形式三部分組成,，因此，體外藥代動力學(xué)研究需同時兼顧抗體本身,、連接方式及寡核苷酸,。

在藥物開發(fā)初期，寡核苷酸由于其特殊結(jié)構(gòu),，擁有分子量大,、極性大、較高負(fù)電荷等特性,，與傳統(tǒng)小分子藥物不同,，且寡核苷酸主要通過核酸外切酶或核酸內(nèi)切酶降解為小的肽片段，血漿或血清內(nèi)含有多種水解酶類,，所以在藥物開發(fā)初期對AOC及解離下的含寡核苷酸藥物的部分進(jìn)行血漿/血清穩(wěn)定性研究是非常必要的,。此外，值得注意的是偶聯(lián)方式會直接影響AOC藥物偶聯(lián)寡核苷酸藥物在細(xì)胞內(nèi)溶酶體的釋放,，這是影響AOC藥物藥效的關(guān)鍵,，并且不同偶聯(lián)方式的AOC也需要相應(yīng)的生物分析方法進(jìn)行藥代動力學(xué)研究。作為ADC的一類,，AOC內(nèi)的抗體起到靶向性作用,，所以測試抗體的穩(wěn)定性也極為重要。通常,，對AOC藥物開發(fā)需同時進(jìn)行體外,、體內(nèi)共同驗證。

早期AOC藥物體外研究模型可建議如下：

盡管目前AOC藥物大部分以體內(nèi)驗證為主,，但體外檢測也是藥物開發(fā)前期進(jìn)行結(jié)構(gòu)設(shè)計及藥物篩選的關(guān)鍵步驟,！因此，合適的生物分析平臺對于藥物篩選具有重要意義,，AOC藥物研究一般需同時兼顧LBA平臺,、LC-MS平臺及qPCR平臺。

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參考文獻(xiàn)：

[1] 藥明康德,，《藥物代謝與動力學(xué)：前沿、策略與應(yīng)用實例》,。

[2] 藥明康德DMPK公眾號,。

[3] 小藥說藥公眾號。

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