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在臨床應(yīng)用中患者經(jīng)常會(huì)同時(shí)使用多種藥物,，這些藥物可能會(huì)產(chǎn)生藥物-藥物相互作用（Drug-drug interaction, DDI），最終導(dǎo)致嚴(yán)重不良反應(yīng)或減弱治療效果,，因此,，有必要對(duì)DDI發(fā)生的可能及其影響程度和嚴(yán)重性進(jìn)行科學(xué)評(píng)估。對(duì)此,，國家藥監(jiān)局藥審中心發(fā)布的《藥物相互作用研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》[1]及國際人用藥品注冊(cè)技術(shù)協(xié)調(diào)理事會(huì)（ICH）發(fā)布的《M12：藥物相互作用》[2]指導(dǎo)原則均明確了DDI研究的目標(biāo)和方向,，包括代謝酶、轉(zhuǎn)運(yùn)體和代謝產(chǎn)物三個(gè)方面,。其中,，代謝酶介導(dǎo)的藥物相互作用聚焦在底物/酶表型、抑制劑及誘導(dǎo)劑三個(gè)方面,。本篇文章主要介紹藥物代謝細(xì)胞色素P450（Cytochrome P450, CYP酶）的可逆性IC50抑制作用評(píng)估,。

一個(gè)藥物如果能抑制某代謝酶的活性,，而另一同服藥物為該代謝酶的底物，則該藥可能造成同服藥物代謝清除率降低,、暴露量增加,，從而造成安全性隱患。以西尼地平為例,，IPHASE采用肝微粒體體外溫孵技術(shù),，研究西尼地平與幾種臨床常用藥物間的代謝相互作用的實(shí)例，結(jié)果表明環(huán)孢素,、紅霉素和辛伐他丁在體外表現(xiàn)出對(duì)西尼地平代謝的抑制作用,，由于三者均是CYP3A的抑制劑或底物，這提示西尼地平與CYP3A的抑制劑或底物合用時(shí)可能會(huì)出現(xiàn)代謝上的相互作用,，使西尼地平的代謝速率降低,，西尼地平二氫吡啶環(huán)脫氫代謝物生成減少，而原型藥物的水平顯著提高,，這可能會(huì)影響臨床療效的正常發(fā)揮,。

因此，若藥物相互作用研究不充分,、準(zhǔn)確,，可能會(huì)妨礙對(duì)在研藥物精準(zhǔn)風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估，進(jìn)而影響藥物上市及應(yīng)用范圍,。即開展合理,、充分的藥物相互作用研究是非常必要的，其中應(yīng)囊括酶抑制試驗(yàn),。

可逆性酶抑制試驗(yàn)研究方法介紹

據(jù)《藥物相互作用研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》和《M12：藥物相互作用》指出：應(yīng)評(píng)估在研藥物是否會(huì)對(duì)主要的 CYP 同工酶 CYP1A2,、 CYP2B6、CYP2C8,、CYP2C9,、CYP2C19、CYP2D6 和 CYP3A 產(chǎn)生可逆性抑制和時(shí)間依賴性抑制（Time-dependent inhibition,，TDI）,。

目前常見的可逆性抑制研究方法有三種。

Single-point法

粗糙的評(píng)估,，適用于早期和高通量篩選,，通常使用1個(gè)或2個(gè)試驗(yàn)濃度（一般為1μM/ 10μM），1個(gè)探針底物濃度,，以剩余活性率進(jìn)行評(píng)估,。結(jié)果判定一般為1μM抑制率＞50%，10μM抑制率＜50%,。

IC50法

相對(duì)精準(zhǔn)的評(píng)估,，可用于進(jìn)行粗略的DDI預(yù)測(cè),，通常使用4~8個(gè)試驗(yàn)濃度（一般跨度2~3個(gè)log值），最高劑量為50×游離 Cmax（穩(wěn)態(tài)時(shí)抑制劑藥物的最大游離血漿濃度）或0.1×劑量/250mL,，1個(gè)探針底物濃度,，最后以測(cè)定得到的IC50值估算Ki值。

Ki法

精準(zhǔn)的測(cè)定手段,，可用于進(jìn)行DDI的更精準(zhǔn)預(yù)測(cè),，通常使用4~5個(gè)試驗(yàn)濃度（根據(jù)IC50設(shè)計(jì)濃度），4~5個(gè)探針底物濃度（0.25~10×Km）,，最后以測(cè)定得到的抑制常數(shù)Ki值進(jìn)行評(píng)估,。

鑒于此,，IPHASE以肝微粒體為孵育體系,，采用IC50法，將待測(cè)物的濃度設(shè)計(jì)分別為0μmol/L ,、0.01μmol/L ,、0.1μmol/L 、1μmol/L ,、10μmol/L 和100μmol/L,，通過檢測(cè)其產(chǎn)物生成量以評(píng)估待測(cè)物的IC50值。以下分享內(nèi)容為IPHASE根據(jù)本司過往項(xiàng)目經(jīng)驗(yàn)整理總結(jié)的數(shù)據(jù)表格,，旨在同大家一起學(xué)習(xí)成長(zhǎng),。

可逆性酶抑制IC50試驗(yàn)結(jié)果分析

常規(guī)數(shù)據(jù)

如上表所示，兩組數(shù)據(jù)分別是IPHASE驗(yàn)證某待測(cè)物是否對(duì)某兩個(gè)亞型酶具有抑制作用,?？砂l(fā)現(xiàn)第一組數(shù)據(jù)隨著待測(cè)物濃度的增加，其抑制率隨之增高,，說明該待測(cè)物對(duì)某亞型酶具有抑制性,；第二組數(shù)據(jù)則無明顯受濃度影響變化，則可推斷待測(cè)物對(duì)該亞型酶無抑制效果（注：IPHASE內(nèi)部默認(rèn)抑制率結(jié)果在±20%之內(nèi)即為無抑制作用）,。

異常數(shù)據(jù)：溶解度異常

在實(shí)際操作中,，常會(huì)發(fā)現(xiàn)產(chǎn)物生成量的變化沒有規(guī)律性，這種情況有可能是溶解度異常導(dǎo)致,。如上圖第一組數(shù)據(jù)所示,，隨著待測(cè)物濃度的增加，抑制率-先增加后不變,，可能是由于待測(cè)物的溶解度較低,，使得其抑制作用不會(huì)隨著濃度的增加而增大，而是逐漸趨于一致,，導(dǎo)致出現(xiàn)該種現(xiàn)象,；第二組數(shù)據(jù)則可能是待測(cè)物溶解不均勻,、吸樣不均勻?qū)е碌臄?shù)據(jù)異常，因此出現(xiàn)中間待測(cè)物濃度數(shù)據(jù)異?，F(xiàn)象,。

異常數(shù)據(jù)：酶誘導(dǎo)可能性

如圖所示，在研究某些待測(cè)物是否對(duì)特異性亞型酶具有抑制影響時(shí),，?？捎^察到隨著待測(cè)物的加入，其代謝產(chǎn)物生成量反而出現(xiàn)了明顯增多的現(xiàn)象,。這種現(xiàn)象可能是由于該待測(cè)底物是某類亞型酶的誘導(dǎo)劑,，其在隨著待測(cè)物濃度增高或某一特定濃度下，顯示出了明顯的誘導(dǎo)現(xiàn)象,，因此促進(jìn)了代謝產(chǎn)物的生成,，即酶抑制結(jié)果顯示為負(fù)值。

IPHASE產(chǎn)品

綜上所述,，合理的IC50試驗(yàn)有助于更好地判斷受試藥物和酶之間的關(guān)系,。IPHASE/匯智和源作為體外生物試劑引-領(lǐng)者，不但具有豐富的項(xiàng)目經(jīng)驗(yàn),，更為了減輕客戶試劑準(zhǔn)備的繁復(fù)工作,，以人肝微粒體為孵育體系，開發(fā)了酶抑制（IC50）研究試劑盒,，縮短試劑準(zhǔn)備時(shí)間,、提供檢測(cè)效率。

IPHASE/匯智和源憑借多年的研發(fā)經(jīng)驗(yàn),，推出了多領(lǐng)域,、多種類的高-端科研試劑，為藥物早期研發(fā)提供篩選工具,，為生命科學(xué)領(lǐng)域的探索提供新材料,、新方法和新手段，為遺傳毒性研究提供便捷產(chǎn)品,。此外,，IPHASE/匯智和源可提供特殊產(chǎn)品的定制服務(wù)，望廣大科研工作者咨詢,。

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