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在臨床應用中患者經(jīng)常會同時使用多種藥物,，這些藥物可能會產(chǎn)生藥物-藥物相互作用（Drug-drug interaction,，DDI，簡稱藥物相互作用）,，有可能導致嚴重不良反應或改變治療效果。因此,，有必要對DDI發(fā)生的可能性和嚴重性及其影響程度進行科學評估,。DDI按照作用影響指標可分為藥代動力學和藥效動力學相互作用，通常從體外試驗開始評估,。藥物相互作用研究在藥代動力學方面主要涉及代謝酶和轉(zhuǎn)運體,。其中代謝酶介導的藥物相互作用評估主要包括三個方面：藥物代謝酶表型鑒定的研究,，藥物代謝酶的抑制作用評估以及藥物代謝酶的誘導作用評估。CYP酶（細胞色素P450酶）是體內(nèi)重要的藥物代謝酶,，參與80%~90%藥物的代謝過程,。本期文章主要介紹CYP酶的誘導作用評估。

CYP酶誘導機理

現(xiàn)已證明CYP450酶表達受孕烷X受體 (PXR),、組成型雄烷受體 (CAR),、芳烴受體（AHR）等核受體調(diào)控（圖1）。這3個核受體均為轉(zhuǎn)錄因子,，當與配體結(jié)合激活后,，核受體會從細胞質(zhì)轉(zhuǎn)入細胞核中。其中,，PXR和AhR分別與細胞核內(nèi)的視黃醛X受體（RXR）和轉(zhuǎn)運蛋白（ARNT）形成異源二聚體,，進而結(jié)合在相應靶基因上（如CYP酶），調(diào)節(jié)CYP酶的表達,。AhR參與CYP1A2的誘導,；PXR主要參與CYP3A4的誘導，其次是2C亞家族,；CAR與PXR的誘導譜非常重疊,，此外有研究表明CAR還可以誘導CYP2B6。

圖1 核受體介導的CYP酶誘導機制示意圖（來源：Induction of hepatic cytochrome P450 enzymes: methods, mechanisms, recommendations, and in vitro-in vivo correlations）

值得一提的是,，并不是所有的CYP450酶都可以被誘導,，目前還未發(fā)現(xiàn)CYP2D6和CYP2J2的誘導劑?！端幬锵嗷プ饔醚芯考夹g(shù)指導原則（試行）》要求評估在研藥物對于 CYP1A2,、CYP2B6、CYP2C8,、CYP2C9,、CYP2C19 和CYP3A4的誘導作用。其中,，CYP3A4,、CYP2C8、CYP2C9和CYP2C19均受PXR激活所誘導,。ICH指導原則《M12：藥物相互作用》中提到,，一般情況下，藥物對CYP2C8,、CYP2C9和CYP2C19的誘導作用均不及CYP3A4,。因此，在藥物早研期間,，可只評估CYP1A2,，CYP2B6和CYP3A4的誘導作用,。如果根據(jù)體外結(jié)果可以排除藥物對CYP3A4酶的體內(nèi)誘導可能性，則無需評價藥物對CYP2C酶的誘導可能性,，反之,，則需要進一步評估在研藥物對于CYP2C酶的誘導作用。

CYP酶誘導體外評估模型

由于CYP酶誘導的試驗是從“轉(zhuǎn)錄”,、“翻譯”,、“蛋白質(zhì)翻譯后修飾”直至成為活性CYP酶蛋白，所以CYP酶誘導試驗系統(tǒng)必須是細胞而非其亞結(jié)構(gòu),。通?？墒褂美鋬霰４婊蛐迈r分離的貼壁人原代肝細胞評估在研藥物對于CYP酶的誘導潛力。其試驗設(shè)計如下：

以下為原代人肝細胞CYP酶誘導試驗要點:

CYP酶誘導案例分析

【案例一】

受試物在藥效模型的血漿穩(wěn)態(tài)Cmax為20μM,，血漿蛋白結(jié)合率為85%,，如何設(shè)計CYP酶誘導實驗中的受試物孵育濃度？

ICH指導原則《M12：藥物相互作用》推薦濃度范圍覆蓋15×Cmax,u,，《藥物相互作用研究技術(shù)指導原則（試行）》推薦30×Cmax,u為預期肝臟藥物濃度,，同時應結(jié)合體外溶解度和肝細胞毒性結(jié)果來設(shè)計。Cmax=20μM,，fu=0.15,，則Cmax,u=3μM，15×Cmax,u=45μM,，30×Cmax,u=90μM,。

（1）如果化合物溶解度≥ 90μM，但在60-90μM下受試物有肝細胞毒性,，最后設(shè)計的濃度為：50,、15、5,、1.5,、0.5μM。

（2）假如化合物溶解度只能達到30μM,，則建議濃度設(shè)定為30,、10、3,、1,、0.3μM。

【案例二】

如果體外誘導試驗結(jié)果表明某種在研藥物的mRNA誘導倍數(shù)小于兩倍,，能否排除體內(nèi)誘導的可能性,？

在研藥物的mRNA誘導倍數(shù)為1.7倍＜2倍，此時需要計算相對陽性對照組的增加比例。根據(jù)指導原則中提出的用于計算相對陽性對照增加比例的公式：%陽性對照藥物 = (在研藥物處理后的細胞mRNA增加倍數(shù)-1) × 100/ (陽性對照藥物處理后的細胞mRNA增加倍數(shù)-1),，該案例中在研藥物mRNA誘導相對陽性對照組的增加比例計算為：%陽性對照藥物=（在研藥物使mRNA增加的倍數(shù)1.7-1）× 100/（陽性對照使mRNA增加的倍數(shù)3-1）=35%＞20%，即在研藥物的誘導倍數(shù)小于2倍,，但大于陽性對照的20%,，根據(jù)指導原則要求，該情況下不能排除在研藥物的體內(nèi)誘導的可能性,，建議進一步對在研藥物進行評價研究,。

【案例三】

如果體外誘導試驗結(jié)果表明在研藥物的mRNA誘導倍數(shù)為1.8倍，陽性對照組的誘導倍數(shù)為5.1倍,，這種情況下能否排除在研藥物的體內(nèi)誘導的可能性,？

該情況和案例二類似，在研藥物的mRNA誘導倍數(shù)為1.8倍＜2倍,，此時同樣需要計算相對陽性對照組的增加比例,。該案例中在研藥物mRNA誘導相對陽性對照組的增加比例計算為：%陽性對照藥物=（在研藥物使mRNA增加的倍數(shù)1.8-1）/（陽性對照使mRNA增加的倍數(shù)5.1-1）×100%）=19.5%＜20%。在這種情況下,，由于在研藥物的誘導倍數(shù)小于2倍,，且小于陽性對照的20%，因此其體內(nèi)誘導的可能性不大,，不需要進一步的評價研究,。

CYP酶誘導常見問題解答

1、在酶誘導試驗中是否需要在酶活性和mRNA兩個水平上進行評估,？

通常需要結(jié)合酶活性和mRNA兩個水平上的結(jié)果做結(jié)論,，且mRNA水平更能真實反映誘導源頭上的效應，且更為敏感,。僅測量酶活性主要存在問題是：當同時存在抑制作用時,，可能會掩蓋誘導作用，而通過測量mRNA水平進行轉(zhuǎn)錄分析可解決該問題,。且應通過陽性對照驗證系統(tǒng),，證明其中所有主要的CYP酶有功能且可被誘導。

2,、為什么酶誘導試驗初始時只需要測試三個酶亞型,？

CYP誘導的產(chǎn)生源自藥物對核受體的激活從而使相應的mRNA表達量增高，而主要的CYP亞型只涉及到三種核受體,。其中,，CYP3A、CYP2C的核受體是PXR,，CYP1A2的核受體是AhR,，CYP2B6的核受體是CAR，而CYP2D6則未發(fā)現(xiàn)可被誘導。如果CYP3A被誘導,，則需要檢測CYP2C,。

3、在酶誘導試驗中為什么要連續(xù)加藥誘導,？

   一般情況下促變藥應多次給藥直至其達到穩(wěn)態(tài)后,，再評價其對底物藥物的影響。若促變藥并非誘導劑或者時間依賴型抑制劑,，并且可證明單次與多次給藥對酶/轉(zhuǎn)運體的影響相似時,，可采用單次給藥進行DDI 研究。

綜上所述,，在藥物研發(fā)早期進行CYP酶誘導試驗時,，可以采用原代人肝細胞進行研究，在mRNA水平和酶活水平上先考察受試物對于CYP1A2,，CYP2B6和CYP3A4的誘導作用,。建議首先采用基礎(chǔ)定性方法（mRNA倍數(shù)變化）去評估受試物的CYP酶誘導潛力。如果基礎(chǔ)方法表明受試物有誘導可能性,，則可以繼續(xù)使用相關(guān)性方法進行評價,。可以在較大濃度范圍內(nèi)進行在研藥物的誘導作用研究,，以確定誘導參數(shù)例如Emax和EC50,。基礎(chǔ)定性方法僅使用在研藥物的體外數(shù)據(jù),，而相關(guān)性方法則可以將藥物的誘導作用與多種臨床已明確的關(guān)注酶誘導劑的誘導作用進行比較,。此外也可以使用靜態(tài)機制模型或PBPK模型。如果根據(jù)體外數(shù)據(jù)和模型無法排除誘導的風險,，則應使用關(guān)注酶的敏感底物進行臨床研究,。對于CYP酶誘導作用的評估，有助于闡明潛在的相關(guān)藥物相互作用風險,，明確藥物聯(lián)用禁忌,，順利推動藥物的上市申請進程。

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參考資料：

[1]N.J.Hewitt,E.L.Lecluyse,S.S.Ferguson. Induction of hepatic cytochrome P450 enzymes: methods, mechanisms, recommendations, and in vitro–in vivo correlations. Xenobiotics. 2007,37(10-11): 1196-1224.

[2] Odette A Fahmi,Sharon L Ripp. Evaluation of models for predicting drug-drug interactions due toinduction. Expert Opinion on Drug Metabolism & Toxicology. 2010, 6(11).

[3] ICH指導原則《M12：藥物相互作用》. 2024.

[4] NMPA. 藥物相互作用研究技術(shù)指導原則（試行）.2021.

[5] 藥明康德DMPK公眾號.

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