日韩av大片在线观看欧美成人不卡|午夜先锋看片|中国女人18毛片水多|免费xx高潮喷水|国产大片美女av|丰满老熟妇好大bbbbbbbbbbb|人妻上司四区|japanese人妻少妇乱中文|少妇做爰喷水高潮受不了|美女人妻被颜射的视频,亚洲国产精品久久艾草一,俄罗斯6一一11萝裸体自慰,午夜三级理论在线观看无码

抗體偶聯(lián)藥物（Antibody-Drug Conjugate,，ADC）是近年來(lái)腫瘤靶向治療領(lǐng)域發(fā)展最快的藥物類別之一。連接子(Linker)連接著細(xì)胞毒性藥物和抗體,，是ADC藥物的關(guān)鍵部件之一,。ADC中的連接子可分為可裂解和不可裂解兩種形式，目前的ADC研究主要集中在可裂解連接子上,。而在可裂解連接子中,，組織蛋白酶可裂解連接子是目前應(yīng)用最-廣泛以及研究最深入的，其中組織蛋白酶B發(fā)揮著至關(guān)重要的“切割”作用,。

ADC藥物簡(jiǎn)介

抗體偶聯(lián)藥物（Antibody-Drug Conjugate,，ADC）由靶向腫瘤特異性抗原或者靶向腫瘤相關(guān)抗原的單克隆抗體(Antibody)，與不同數(shù)目的小分子細(xì)胞毒素(Payload)通過(guò)連接子(Linker)偶聯(lián)而成（圖1）,，兼具傳統(tǒng)小分子藥物的殺傷效應(yīng)和抗體藥物的靶向性,，已成為腫瘤靶向治療的重要藥物之一,。ADC藥物的核心作用機(jī)制是在胞內(nèi)釋放出活性細(xì)胞毒素(Payload),，干擾關(guān)鍵細(xì)胞機(jī)制，從而殺死靶細(xì)胞,。因此,，Payload的釋放機(jī)制是ADC藥物研發(fā)的關(guān)鍵點(diǎn),。

圖1 ADC藥物的結(jié)構(gòu)和功能示意圖（來(lái)源：Antibody drug conjugate: the“biological missile” for targeted cancer therapy）

Payload的釋放機(jī)制因連接子類型而異。ADC中的連接子可分為可裂解和不可裂解兩種形式,?？闪呀膺B接子主要為敏感性的化學(xué)鍵，可以根據(jù)體內(nèi)環(huán)境的特異性化學(xué)物種（如谷胱甘肽,、酸堿性等）或酶濃度不同,，促進(jìn)連接子與藥物裂解，主要通過(guò)腙鍵,、二硫鍵,、多肽的形式連接。不可裂解連接子沒(méi)有可觸發(fā)裂解的內(nèi)置化學(xué)鍵,，需要在癌細(xì)胞的溶酶體中將抗體通過(guò)蛋白質(zhì)水解機(jī)制變成氨基酸,，進(jìn)而釋放帶有連接子和氨基酸片段的細(xì)胞毒性藥物，主要通過(guò)硫醚的形式連接,。

【可裂解連接子】

腙鍵特點(diǎn)：對(duì)pH值敏感,。在血液環(huán)境（pH 7.35-7.45）穩(wěn)定，而在酸性細(xì)胞區(qū)室,，例如溶酶體(pH 4.5-5.0)中會(huì)被水解釋放Payload; 腙鍵連接子在血液循環(huán)過(guò)程中并不穩(wěn)定,，易造成脫靶效應(yīng)，目前其應(yīng)用主要局限于血液瘤,。

二硫鍵特點(diǎn)：可被谷胱甘肽(GSH)還原裂解,。胞外體液環(huán)境中谷胱甘肽的濃度為2-20μmo/L，遠(yuǎn)低于細(xì)胞質(zhì)中谷胱甘肽的濃度(1-10 mmol/L),，而腫瘤細(xì)胞中GSH濃度會(huì)更高,，從而還原切割二硫鍵，促進(jìn)Payload的釋放,。因此,，二硫鍵連接子在循環(huán)系統(tǒng)中相對(duì)穩(wěn)定，并具有一定腫瘤特異性,。

糖苷鍵特點(diǎn)：可被β-葡萄糖醛酸酶和β-半乳糖苷酶切割,。含有β-葡萄糖醛酸的連接子具有很高的親水性，可減少ADC的聚集,，同時(shí)具有很好的穩(wěn)定性,。

肽鍵特點(diǎn)：可被組織蛋白酶B切割，這是一種溶酶體蛋白酶,，在腫瘤細(xì)胞中過(guò)度表達(dá),，而在血液中存在蛋白酶抑制劑。因此,，這種連接子在循環(huán)系統(tǒng)中高度穩(wěn)定,，而進(jìn)入腫瘤細(xì)胞后會(huì)被溶酶體組織蛋白酶B切割,，從而實(shí)現(xiàn)細(xì)胞毒性藥物在癌細(xì)胞中靶向釋放的功能。

【不可裂解連接子】

硫醚鍵特點(diǎn)：該類型連接子ADC的藥效發(fā)揮依賴于內(nèi)吞機(jī)制,，經(jīng)腫瘤細(xì)胞內(nèi)吞后進(jìn)入溶酶體,，ADC的抗體部分被降解，釋放出包含細(xì)胞毒素,、linker和氨基酸殘基的復(fù)合物,。這種連接子在血液環(huán)境中更加穩(wěn)定，但帶電荷的氨基酸殘基會(huì)影響細(xì)胞毒素的細(xì)胞穿透膜能力,，導(dǎo)致其不能發(fā)揮效“旁觀者效應(yīng)”,。

目前，組織蛋白酶B可裂解連接子是應(yīng)用最-廣泛以及研究最深入的,，同時(shí)也是目前唯-一有實(shí)際應(yīng)用于上市ADC藥物的酶裂解型連接子,。目前全球已上市的ADC藥物達(dá)15款，其中有8款是組織蛋白酶B可裂解的Linker（表1）,。下面,，讓我們一起來(lái)揭開(kāi)具有強(qiáng)大“切割”力量的組織蛋白酶B的神秘面紗。

表1  全球已上市的ADC藥物一覽

組織蛋白酶B：背后蘊(yùn)藏的“切割”力量

組織蛋白酶B（Cathepsin B）是一種半胱氨酸組織蛋白酶,，屬于半胱氨酸蛋白酶家族,，是一種胞內(nèi)酶，主要分布于細(xì)胞溶酶體中,。在病變情況下,，也會(huì)分泌到細(xì)胞膜外周微環(huán)境或者胞外。組織蛋白酶B由一個(gè)重鏈和一個(gè)輕鏈組成的二聚體,，具有羧基肽酶和內(nèi)肽酶活性,。羧基肽酶活性使得組織蛋白酶B可選擇性識(shí)別某些氨基酸序列以切割序列 C 端側(cè)的肽鍵接頭，例如纈氨酸-瓜氨酸（Val-Cit）,、纈氨酸-丙氨酸（Val-Ala）和甘氨酸-甘氨酸-苯丙氨酸-甘氨酸（GGFG）等,。這些Linker在已獲批的ADC中廣泛應(yīng)用，具體裂解過(guò)程如圖2所示,。內(nèi)肽酶活性則使組織蛋白酶B參與細(xì)胞外基質(zhì)的降解,，從而涉及腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移。

圖2 組織蛋白酶B催化肽鍵連接子的裂解過(guò)程示意圖（來(lái)源：抗體偶聯(lián)藥物連接技術(shù)的研究進(jìn)展）

由于組織蛋白酶B在多種腫瘤細(xì)胞中過(guò)表達(dá),，如乳腺癌,、肝癌、肺癌,、黑色素瘤,、胰腺癌、卵巢癌、前列腺癌,、胃癌、結(jié)直腸癌,、宮頸癌,、甲狀腺癌等，并且是一種特異性的胞內(nèi)酶,，因此是現(xiàn)在ADC藥物研發(fā)主要考慮的Linker裂解酶,，可以實(shí)現(xiàn)特異性和高效的胞內(nèi)切割。另外,，其他處于早期研究的Linker裂解酶還有組織蛋白酶M,、組織蛋白酶L、β-葡萄糖苷酶,、β-半乳糖苷酶,、硫酸酯酶、磷酸酶和天冬酰胺內(nèi)肽酶（萊古酶）等,。

IPHASE相關(guān)產(chǎn)品

鑒于此,，IPHASE作為體外研究生物試劑引-領(lǐng)者，憑借先進(jìn)的設(shè)備,、專業(yè)的技術(shù)人員和多年研發(fā)經(jīng)驗(yàn),，自主研發(fā)了重組人組織蛋白酶B（Human Cathepsin B），該產(chǎn)品采用HEK293細(xì)胞表達(dá),，更接近蛋白天然構(gòu)象,，可用于評(píng)估ADC藥物連接子切割效果，保證payload在胞內(nèi)高效釋放,；

IPHASE技術(shù)人員通過(guò)測(cè)定底物Z-RR-AMC的代謝減少速率來(lái)評(píng)估組織蛋白酶B的活性,。孵育體系中組織蛋白酶B終濃度為2μg/ml，底物Z-RR-AMC終濃度為1μM,，孵育時(shí)間為60min,，最終測(cè)得組織蛋白酶B的活性為8000pmol/min/mg。

除了組織蛋白酶B（Cathepsin B）外,，針對(duì)ADC藥物中payload其他釋放形式,、代謝穩(wěn)定性、血漿蛋白結(jié)合等方向的研究,，IPHASE推出了肝溶酶體,、肝S9、酸化肝勻漿液,，肝微粒體及空白血漿等產(chǎn)品,，全面助力客戶ADC藥物開(kāi)發(fā)研究！

IPHASE/匯智和源憑借多年的研發(fā)經(jīng)驗(yàn),，推出了多領(lǐng)域,、多種類的高-端科研試劑,，為藥物早期研發(fā)提供篩選工具，為生命科學(xué)領(lǐng)域的探索提供新材料,、新方法和新手段,，為食品、藥品,、化學(xué)品等的遺傳毒性研究提供便捷產(chǎn)品,，望廣大科研工作者咨詢。

參考資料：

[1] Zhiwen Fu, Shijun Li, Sifei Han, et al. Antibody drug conjugate: the“biological missile” for targeted cancer therapy. Signal Transduction and Targeted Therapy.2022,7(1):93

[2] 李云峰,，辛杰,，李靜，等. 抗體偶聯(lián)藥物連接技術(shù)的研究進(jìn)展[J]．中國(guó)新藥與臨床雜志,，2022, 41(12): 719-728.

[3] Mckertish, C.M.; Kayser, V. Advances and Limitations of Antibody Drug Conjugates for Cancer. Biomedicines 2021, 9, 872.

[4] Baah, S.; Laws, M.; Rahman, K.M. Antibody–Drug Conjugates—A Tutorial Review. Molecules. 2021, 26, 2943.

[5] Bargh J D, Isidro-LIobet A, Parker J S, et al. Cleavable linkers in antibody–drug conjugates. Chemical Society Reviews. 2019, 48(16):4361-4374.

[6] Zheng Su, Dian Xiao, Fei Xie, et al., Antibody-drug conjugates: Recent advances in linker chemistry. Acta Pharm Sin B. 2021.11(12): 3889-3907.

發(fā)    文    章    得    獎(jiǎng)    勵(lì)

凡使用本公司產(chǎn)品,，在國(guó)內(nèi)及國(guó)際刊物上發(fā)表論文（論文發(fā)表日起一年內(nèi)），并注明產(chǎn)品屬于IPHASE BIOSCIENCES Co.,Ltd. / 匯智和源生物技術(shù)（蘇州）有限公司所有,，即可申請(qǐng)獎(jiǎng)勵(lì),。根據(jù)發(fā)表刊物影響因子不同，給予不同金額獎(jiǎng)品：

非SCI論文及IF≤5分,，500元禮品,；

5分＜IF≤8分 800元禮品；

8分＜IF≤10分 1000元禮品,；

IF≥10分 2000元禮品,；

注：①禮品卡也可兌換同等金額產(chǎn)品購(gòu)買抵用券；

      ②如遇我司公司名稱書(shū)寫(xiě)不規(guī)范或不是第一作者

        等情況,，對(duì)應(yīng)給予獎(jiǎng)品金額將發(fā)放50%,；

活動(dòng)多多，禮品豐厚,，快來(lái)參與吧,！

關(guān)    于    我    們

匯智和源，致力于為創(chuàng)新藥研發(fā)企業(yè)及生命科學(xué)研究機(jī)構(gòu)提供高品質(zhì)的生物試劑,，IPHASE為公司核心品牌,，品牌宗旨“Innovative Reagents For Innovative Research”。

• 組織蛋白酶BCathepsinB

  所需試劑在線詢價(jià)