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癌癥已成為全球人類健康最大的威脅,，傳統(tǒng)小分子化療藥物臨床應(yīng)用廣泛但缺乏靶向性,，導(dǎo)致全身系統(tǒng)毒性強和耐藥性等問題頻發(fā)，鑒于此,，“生物導(dǎo)0彈”抗體偶聯(lián)藥物（Antibody-drug Conjugate, ADC）應(yīng)運而生,。然而，抗體大分子的生物特點使得ADC在腫瘤部位滲透率低,，嚴重限制了ADC的腫瘤治療效果,。在此基礎(chǔ)上，科學(xué)家通過更換抗體結(jié)構(gòu),，即選用可通過化學(xué)合成或原位表達的多肽來作為新的“靶向”,，這就是近年來乘勢而起的“多肽偶聯(lián)藥物（Peptide-drug Conjugate, PDC）”。

一,、多肽偶聯(lián)藥物簡介

圖片來源：A schematic of a peptide-drug conjugate construct consisting of a homing peptide, linker and payload. The structure of Lu-dotatate an FDA approved peptide-drug conjugate.

多肽偶聯(lián)藥物同抗體偶聯(lián)藥物的不同就體現(xiàn)在“靶向單元”,，相較于ADC的“抗體靶向”而言，PDC則是由“歸巢肽（Homing Peptide）,、連接子（Linker）和有效載荷（Payload）”組成,，利用歸巢肽與腫瘤表面受體的高親和性，從而將有效載荷定向遞送至靶點,。肽在人類生命中發(fā)揮著多種功能,，如修復(fù)細胞、改善細胞代謝,、防止細胞變性等,，具有良好的生物活性和靶向轉(zhuǎn)運能力，使得肽不僅適用于腫瘤學(xué),，還適用于糖尿病,、風(fēng)濕病和類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的靶向治療。其連接子同ADC藥物所選連接子相似,，分為“可裂解連接子”和“不可裂解連接子”兩類,；而目前常見的PDC的有效載荷有細胞毒0藥、放射性核素,、蛋白,、核酸、多肽和小分子等形式,。

PDC的作用機制同ADC的類似,，即靶向多肽與細胞毒素通過細胞內(nèi)可分解的連接子共價連接，精準(zhǔn)靶向腫瘤細胞的特異性受體,，可控釋放細胞毒素,，從而殺傷腫瘤細胞,。在這個過程中，PDC有不可忽略的優(yōu)勢,。PDC的分子量較小,，表現(xiàn)出更好的膜滲透性，且免疫原性較低或沒有免疫原性,；同時,，PDC的分子量小于腎小球的過濾閾值（60 kDa），更易被腎臟清除代謝,；最后,，與抗體復(fù)雜的生產(chǎn)工藝相比，PDC更易合成,、純化和鑒定,，生產(chǎn)成本也較低。與之同時,，隨著環(huán)化技術(shù),、噬菌體展示技術(shù)和mRNA展示技術(shù)應(yīng)用于靶向肽的篩選，PDC的開發(fā)迎來了加速發(fā)展,，或?qū)⒎Q為一種具有巨大研發(fā)前景和市場前景的靶向治療藥物,。下表所示為PDC和ADC的藥物異同對比。

二,、多肽偶聯(lián)藥物體外藥代動力學(xué)特點

在設(shè)計藥物時,，對藥代動力學(xué)（PK）和藥效學(xué)（PD）進行研究至關(guān)重要。多肽和小分子具有不同的藥代動力學(xué)特性,。相較于傳統(tǒng)小分子藥物,，PDC擁有更大的分子量，其滲透性更差,，不易口服,，臨床上多選擇靜脈注射給藥，也可經(jīng)皮下或肌肉注射給藥進入血液或淋巴系統(tǒng),。因此,，PDC類藥物不涉及吸收過程。且通常多肽的半衰期和清除率均小于生物大分子,，因此PDC藥物在血液和組織中會被蛋白酶快速降解并易被腎臟清除,。

PDC使用的歸巢肽有細胞穿透肽（Cell-penetrating Peptide, CPP）和細胞靶向肽（Cell-targeting Peptide, CTP）兩類。前者通過非特異性機制進入細胞,，而后者通過特異性結(jié)合腫瘤細胞表面的抗原或受體以介導(dǎo)細胞毒性有效載荷進入腫瘤細胞，因此,，CPPs基本不作為PDC藥物的歸巢肽類型,，CTPs則得到廣泛應(yīng)用,。已知PDC藥物靶向腫瘤的方式有兩種[2]：

目前已知的PDC體內(nèi)代謝有靶點介導(dǎo)的藥物消除（Target-mediated Drug Disposition, TMDD）、非特異性代謝途徑和免疫原性三種方式[3],。

PDC藥物不同于從肝臟清除的其它藥物,，腎小球毛細血管約8納米,，其過濾閾值通常為60 kDa，而PDC藥物分子量通常小于8 kDa,因此容易被腎臟快速清除,，甚至腎臟可能是某些多肽或PDC在體內(nèi)主要的清除方式,，導(dǎo)致細胞毒素?zé)o法在腫瘤部位有效積累。

三,、PDC體外ADME研究模型

盡管PDC是在ADC基礎(chǔ)上進行開發(fā)研究,，但多肽本身存在組織特異性及靶向腫瘤差等特點，所以對PDC有效載荷的潛在毒性研究需要更多關(guān)注,。

PDC兼顧大分子和小分子的特點,，因此，對其進行體外ADME研究需同時兼顧歸巢肽,、連接子,、有效載荷及PDC等多方面。在藥物開發(fā)初期,，若歸巢肽的形式為多肽類藥物,，其本身容易發(fā)生水解反應(yīng)，穩(wěn)定性較差,，應(yīng)著重考慮其在血漿中的穩(wěn)定性和靶向性,；同時，連接子的兩種形式會產(chǎn)生不同的代謝結(jié)果,，釋放出的有效載荷（包括同部分連接子連接的有效載荷）又屬于小分子細胞毒0藥,，對這些藥物的代謝產(chǎn)物進行判定于藥物開發(fā)來說至關(guān)重要。因此,，由歸巢肽,、連接子和有效載荷共同組成的PDC更需進行血漿穩(wěn)定性、血漿蛋白結(jié)合,、代謝產(chǎn)物鑒定等研究,，這對于PDC藥物早期研發(fā)具有重要意義！

早期PDC藥物體外研究模型如下：

四,、IPHASE體外DMPK研究“一站式”產(chǎn)品解決方案

因此,，IPHASE作為體外研究生物試劑引0領(lǐng)者,，緊隨藥物開發(fā)前沿，針對PDC藥物體外DMPK研究方向,，研發(fā)了多種類,、多層次、多領(lǐng)域的體外生物試劑,，助力PDC藥物開發(fā)研究,！

IPHASE/匯智和源憑借多年的研發(fā)經(jīng)驗，推出了多領(lǐng)域,、多種類的高0端科研試劑,，為藥物早期研發(fā)提供篩選工具，為生命科學(xué)領(lǐng)域的探索提供新材料,、新方法和新手段,，為食品、藥品,、化學(xué)品等的遺傳毒性研究提供便捷產(chǎn)品,，望廣大科研工作者咨詢。

參考文獻

[1] 藥明康德,，《藥物代謝與動力學(xué)：前沿,、策略與應(yīng)用實例》。

[2] Cooper B M, Iegre J, O'Donovan D H, et al. Peptides as a platform for targeted therapeutics for cancer: Peptide–drug conjugates (PDCs)[J]. Chemical society reviews, 2021, 50(3): 1480-1494.

[3] 周浩澤, 沈子龍, 徐寒梅. 蛋白多肽類藥物藥代動力學(xué)分析方法研究進展[J]. 藥學(xué)進展, 2017, 41(8): 592-599.

[4] 《藥物相互作用研究技術(shù)指導(dǎo)原則》,。

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