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遺傳性平滑肌瘤和腎細(xì)胞癌（HLRCC associated RCC）是常染色體顯性遺傳腎癌,，由延胡索酸酶基因FH的胚系或體系突變、缺失以及甲基化失活導(dǎo)致,。與其他常見(jiàn)的腎細(xì)胞腫瘤相比,，HLRCC associated RCC具有Ⅱ型乳頭狀腎癌特點(diǎn)，也會(huì)偶發(fā)集合管癌和透明細(xì)胞癌等,。該型腫瘤常表現(xiàn)為單側(cè)或單病灶,，呈囊性，或囊性實(shí)性混合生長(zhǎng),，且侵襲性遠(yuǎn)強(qiáng)于其他腎細(xì)胞癌,，在腎原發(fā)病灶較小且局限時(shí)（1.5厘米），也可能出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,，轉(zhuǎn)移部位常見(jiàn)于肺,，預(yù)后極差。由于FH-缺陷患者隊(duì)列研究的不足,，迄今缺乏有效藥物和標(biāo)準(zhǔn)治療方案,。臨床診斷主要通過(guò)基因測(cè)序或組織病理學(xué)或醫(yī)學(xué)影像分析進(jìn)行術(shù)前診斷,，但疾病的復(fù)雜性和多樣性使得早期診斷較為困難，因此對(duì)于該疾病的診斷新方法亟待探索,。

2023年4月13日,，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬兒童醫(yī)學(xué)中心鄭亮團(tuán)隊(duì)和仁濟(jì)醫(yī)院張進(jìn)，徐云則團(tuán)隊(duì)合作,，在Journal of Clinical Investigation（影響因子IF=19.477）在線發(fā)表題為Circulating succinate-modifying metabolites accurately classify and reflect the status of fumarate hydratase-deficient renal cell carcinoma的研究論文,。

研究團(tuán)隊(duì)在多年研究基礎(chǔ)上，組建了全國(guó)范圍的多中心延胡索酸酶基因突變攜帶者隊(duì)列,，闡明了基因延胡索酸酶失活突變?cè)谀[瘤與攜帶者中的代謝異常機(jī)制,。揭示血液小分子suc-cys和suc-ado可以準(zhǔn)確診斷延胡索酸酶的胚系或體系突變，其AUCROC=0.97,，為臨床上遺傳性平滑肌瘤和腎細(xì)胞癌的診斷提供了新的視角,。

△HLRCC-associated患者I/II期和III/IV期的Kaplan-Meier總生存期分析（點(diǎn)擊查看大圖）

研究隊(duì)列由來(lái)自 16 個(gè)中心的 252 名參與者組成：其中FH 缺陷 (FH-MT) RCC 患者77例，臨床分型為I,、II,、III 和 IV 期；77例FH-MT患者中70例攜帶種系突變,，7例為散發(fā)性突變,，涉及錯(cuò)義、無(wú)義,、移碼和大規(guī)模缺失,。在所有 FH-MT 患者中，47 名有家族史,。FH-野生型 (FH-WT) RCC (n=88) 患者是新招募的,，包括各種亞型的患者。以及新招募的無(wú)腫瘤 (NC) 個(gè)體的正常對(duì)照和 9 歲和性別匹配,。我們首先對(duì) 77 名 FH-MT RCC 患者進(jìn)行了 Kaplan-Meier 生存分析,，顯示 I/II 期患者的平均生存期明顯長(zhǎng)于 III/IV 期患者（P = 0.007），表明早期診斷具有明顯的生存獲益,。

△HLRCC-associate病人血漿的組學(xué)分析

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本研究共使用了 n = 268 份血漿樣本,。來(lái)自 10 名 FH-MT RCC 患者、10 名 FH-WT RCC 患者和 10 名 NC 個(gè)體的樣本 (n = 30) 被選為發(fā)現(xiàn)集,。單獨(dú)的驗(yàn)證集 (n = 238) 包含 67 個(gè) FH-MT 樣本,、78 個(gè) FH-WT 樣本和 77 個(gè) NC 樣本。主成分分析結(jié)果表明,，腫瘤中 FH 遺傳狀態(tài)和疾病階段的血漿代謝物的潛在聚類(lèi),，來(lái)自 ROCAUC 分析的前 20 種代謝物使 FH-MT 樣品與其他兩組的樣品清晰分離。涉及氨基酸代謝,、脂類(lèi)代謝,、TCA循環(huán)及核苷酸代謝途徑,。其中 suc-cys、suc-ado,、琥珀半胱氨酸-甘氨酸 (suc-cys-gly) 和肌酸核苷水平具有很強(qiáng)的相關(guān)性,，并且似乎是腫瘤負(fù)荷的最佳預(yù)測(cè)因子，被確定為監(jiān)測(cè) FH 變異患者和腫瘤負(fù)擔(dān)潛在生物標(biāo)志物,。

△FH突變型和野生型PDX小鼠模型血漿生物標(biāo)志物的關(guān)聯(lián)（點(diǎn)擊查看大圖）

進(jìn)一步采用移植患者來(lái)源的腫瘤異種移植物 (PDX)，以監(jiān)測(cè)真正的人類(lèi)腫瘤對(duì)血漿代謝物的影響,，FH 突變型小鼠腫瘤的生長(zhǎng)速度與野生型相當(dāng),。在FH 缺陷型 PDX 的小鼠血漿中，檢測(cè)到suc-ado,、suc-cys 和 suc-cys-gly,，并隨時(shí)間推移，隨著腫瘤生長(zhǎng)成比例地增加,。這些結(jié)果表明,，suc-cys和suc-ado具有出色的反映腫瘤狀態(tài)的敏感性。更重要的是,，皮下腫瘤手術(shù)切除后一天血漿代謝物降至基礎(chǔ)水平,。

△HLRCC-associated患者的臨床診斷效能

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為了驗(yàn)證發(fā)現(xiàn)集和小鼠臨床前模型的結(jié)果，我們采用獨(dú)立驗(yàn)證集進(jìn)行了驗(yàn)證,，其中包含來(lái)自 67例 FH突變型患者,、FH野生型患者和 67個(gè)健康受試者的 238 個(gè)血漿樣本。通過(guò)同位素標(biāo)記的內(nèi)標(biāo)對(duì) suc-ado 和 suc-cys 的血漿濃度進(jìn)行了定量分析,。結(jié)果表明,，兩種代謝物在 FH突變型病人血漿中均顯著升高。 Suc-cys和suc-ado 可以顯著區(qū)分健康受試者與FH突變型患者,，ROCAUC = 0.983,，suc-ado 的 ROCAUC = 0.930。以及突變型及野生型FH RCC（suc-cys: ROCAUC = 0.980; suc-ado: ROCAUC = 0.923）,。提示所選擇的Suc-cys和suc-ado,，可作為常規(guī)篩選 FH 突變攜帶者，以及 RCC 患者分型的生物標(biāo)志物,。

△HLRCC-associated診斷與代謝機(jī)制示意圖

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進(jìn)一步的機(jī)制研究顯示,，在小鼠模型中，腫瘤微環(huán)境中腎臟組織的蛋白級(jí)聯(lián)和協(xié)同作用導(dǎo)致腫瘤來(lái)源的多肽轉(zhuǎn)化為小分子suc-cys和suc-ado,。

本文總結(jié)

目前對(duì)于高轉(zhuǎn)移性腎癌,，除了在早期階段的腫瘤切除外，尚無(wú)有效的治療方法,。作者篩選的suc-cys和suc-ado,，可靠地反映了基因突變狀態(tài)和腫瘤負(fù)荷,，在早期診斷，轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)和預(yù)后的效果都較好,，填補(bǔ)了腎癌腫瘤代謝標(biāo)志物的空白,。研究團(tuán)隊(duì)的成果對(duì)于尋找適合快速診斷、篩查和監(jiān)測(cè)的無(wú)創(chuàng)血漿生物標(biāo)志物的探索,，為出生基因缺陷型健康篩查和復(fù)發(fā)難治型腎癌的精準(zhǔn)治療帶來(lái)新希望,。

作者信息

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬兒童醫(yī)學(xué)中心研究員鄭亮為第一作者和通訊作者，上海仁濟(jì)醫(yī)院泌尿科張進(jìn)教授為共同通訊作者,，伍小宇為共同作者,。文章中非靶向代謝組學(xué)，脂質(zhì)組學(xué),，以及標(biāo)志物定量使用Thermo Q Exactive Plus完成,。