近年來，腸道微生物研究如同打開了一扇通往人體健康奧秘的新大門,，數(shù)萬億微生物構(gòu)成的"人類第二基因組"，不僅受到飲食,、環(huán)境、藥物,、重大事件等影響,，其失衡與代謝、免疫,、癌癥等多種疾病緊密相關,，研究腸道微生物及代謝產(chǎn)物與疾病發(fā)生發(fā)展的因果機制，有助于進行疾病的精準預防和治療,，相關學術成果頻頻刊登在學術頂刊,。
2025年1月,，南方醫(yī)科大學珠江醫(yī)院周宏偉課題組聯(lián)合多家單位在Nature medicine(IF=58.7)發(fā)表了題為“The gut-brain axis underlying hepatic encephalopathy in liver cirrhosis”的研究論文,，該研究使用了賽默飛TSQ三重四極桿液質(zhì)平臺,，通過代謝組學、宏基因組,、轉(zhuǎn)錄組等技術,，揭示了肝性腦病的腸-肝-腦軸新機制,，發(fā)現(xiàn)腸道微生物活潑瘤胃球菌（R. gnavus）可以通過苯丙氨酸脫羧酶和代謝產(chǎn)物驅(qū)動肝性腦病,，為肝性腦病確定了一個有前景的治療和預測靶點。
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背 景
約50%-70%的肝硬化患者會發(fā)展為肝性腦病,，表現(xiàn)為震顫,、記憶障礙、昏迷等癥狀,，嚴重影響患者生活質(zhì)量,，甚至導致死亡。傳統(tǒng)的“氨中毒”理論及療法無法解釋肝性腦病發(fā)病機制,，且血氨水平與疾病的發(fā)病及嚴重程度不總是一致。多項研究表明,，腸道菌群失衡與肝性腦病密切相關。因此，研究團隊從腸道菌群入手,，探索肝性腦病的發(fā)病機制,，為肝性腦病找到新的診療靶點。
技術創(chuàng)新與優(yōu)勢
該研究結(jié)合多組學技術,，通過動物實驗及臨床隊列驗證，揭示了腸道共生菌R. gnavus通過苯丙氨酸脫羧酶（PDC）及其代謝產(chǎn)物（PEA）驅(qū)動肝性腦病的新機制,。PEA是一種神經(jīng)毒性物質(zhì),，能夠穿透血腦屏障,，對大腦造成損傷,，引發(fā)肝性腦病癥狀。
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代謝組學結(jié)合宏基因組揭示R.gnavus 驅(qū)動的肝硬化中PDC豐度增加
為了系統(tǒng)地探究腸道微生物與大腦互作的全貌,，研究團隊首先構(gòu)建了112個GBMs腸道-大腦模塊,，每個模塊對應特定的神經(jīng)活性物質(zhì)生成與降解過程。采用該預測模塊對來自四個肝硬化隊列進行宏基因組數(shù)據(jù)深度挖掘,，發(fā)現(xiàn)肝硬化患者的單胺神經(jīng)遞質(zhì)模塊顯著富集，在肝硬化患者中增加約10倍,，肝性腦病患者增加更多。TSQ 三重四極桿液質(zhì)分析表明,，多種酶可以將芳香族氨基酸轉(zhuǎn)化為單胺,。進一步研究表明，產(chǎn)單胺神經(jīng)遞質(zhì)模塊的主要基因是芳香族氨基酸脫羧酶（AADC）編碼基因,，并主要由R. gnavus編碼，其中PDC基因豐度與R. gnavus顯著正相關,，是單胺合成過程的關鍵酶,。
圖1. R. gnavus驅(qū)動的PDC基因在4個肝硬化患者隊列中豐度增加（點擊查看大圖）
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代謝組學結(jié)合轉(zhuǎn)錄組學揭示肝硬化患者腦部PEA累積
為了驗證R. gnavus 的神經(jīng)毒性以及PDC的關鍵作用，研究團隊構(gòu)建小鼠隊列模型,，分別對無菌小鼠灌胃野生型R. gnavus及PDC突變菌株。TSQ 三重四極桿液質(zhì)譜靶向代謝組學分析發(fā)現(xiàn),，野生型R. gnavus使小鼠糞便和血清的單胺水平顯著升高,，但是腦組織的PEA含量未見明顯變化,。后續(xù)實驗證實，在肝硬化狀態(tài)小鼠中,，定植R. gnavus才會導致腦PEA累積，同時小鼠出現(xiàn)記憶障礙,、焦慮等典型肝性腦病早期癥狀,。通過靶向抑制PDC功能或中和PEA，可有顯著減少大腦中PEA的積累,，有效逆轉(zhuǎn)肝性腦病癥狀,，證實了R. gnavus-PDC-PEA軸在肝性腦病中的核心作用。
圖2. 靶向PDC減輕肝性腦病患者糞便微生物引起的神經(jīng)毒性（點擊查看大圖）
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臨床隊列驗證高水平PEA患者肝性腦病風險增加
研究團隊對60名接受經(jīng)靜脈肝內(nèi)門體分流術的患者進行了隨訪,。結(jié)果顯示,，術前高PEA水平術后肝性腦病發(fā)生風險顯著增加，是低PEA水平患者的7倍,，驗證了PEA水平與肝性腦病因果關系,，提出血清PEA可能成為肝性腦病發(fā)病潛在的預警標志物。
代謝組學:腸道微生物研究的利器
在這項突破性研究背后,，代謝組學技術扮演著重要角色,。采用代謝組學技術解析腸道微生物代謝物的組成及動態(tài)變化，為揭示菌群-宿主潛在的互作機制及疾病發(fā)生的因果關聯(lián)提供關鍵技術支持,。
本研究中糞便,、血清及腦部樣品中代謝物檢測采用的是TSQ三重四極桿液質(zhì)平臺，實現(xiàn)了單胺類物質(zhì)包括PEA高通量,、高靈敏定量分析,。賽默飛在代謝組學領域具有一站式解決方案。靶向代謝組學領域,，TSQ三重四極桿質(zhì)譜以低豐度代謝物高度覆蓋,，為代謝物精準定量奠定了堅實基礎； 2024年全新推出的Stellar線性離子阱質(zhì)譜儀在通量,、靈敏度及方法開發(fā)易用性上全面提升,，成為大小分子定量領域耀眼的恒星。非靶向代謝組學領域,，更有金標準Orbitrap超高分辨質(zhì)譜,，為隊列樣本檢測提供了超高分辨率、靈敏度及高質(zhì)量精度,，為代謝組學研究者所面臨的的挑戰(zhàn)—樣本基質(zhì)復雜,、代謝產(chǎn)物鑒定數(shù)量不足,、辨別假陰性/假陽性結(jié)果等問題提供強大的技術支撐。
后記：
據(jù)悉,，研究團隊繼續(xù)以R. gnavus-PDC-PEA為核心,，深入解析驅(qū)動肝性腦病的詳細分子機制，并采用多組學技術全面篩查腸道菌群產(chǎn)生的其他可能神經(jīng)毒性物質(zhì),。未來,，團隊將探索基于腸道微生物調(diào)節(jié)的干預策略，推動研究成果向臨床轉(zhuǎn)化,，為肝性腦病患者帶來新的診療方案,。
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