細(xì)胞與基因治療作為新興生物制藥領(lǐng)域的熱門方向,，吸引了眾多企業(yè)投身于研發(fā),、試驗(yàn)、生產(chǎn)及轉(zhuǎn)化等環(huán)節(jié),。在這一領(lǐng)域,，從備受關(guān)注的CAR-T療法到曾獲諾貝爾獎的誘導(dǎo)多能干細(xì)胞，再到再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的前沿技術(shù),，無不依賴于最基礎(chǔ)的操作：細(xì)胞的獲取與培養(yǎng),。然而，獲取足夠安全且高活性的目標(biāo)細(xì)胞并非易事,。隨著細(xì)胞與基因治療領(lǐng)域的飛速發(fā)展,，研究者與生產(chǎn)企業(yè)對硬件設(shè)施的技術(shù)要求也在不斷提升,。
ISCT期刊Cytotherapy上發(fā)表了一篇題為“Advances in automated cell washing and concentration"的文章，對目前再生醫(yī)學(xué)市場中細(xì)胞洗滌與濃縮步驟的制備生產(chǎn)過程進(jìn)行了綜述分析,，并對未來的發(fā)展方向做出了推測,。
再生醫(yī)學(xué)與先進(jìn)療法的醫(yī)藥產(chǎn)品（ATMPs）包括基因治療、細(xì)胞治療和組織工程產(chǎn)品,。隨著越來越多的ATMPs準(zhǔn)備或者已經(jīng)進(jìn)入市場,，ATMP的受眾也越來越廣泛，其制造規(guī)模也隨之增加,，帶來新的重大挑戰(zhàn),。
為什么選擇自動化封閉式細(xì)胞治療處理系統(tǒng)？
在ATMP的制造過程中,，減少液體體積和緩沖液交換都是必要的步驟,。在該文獻(xiàn)中，自動化的細(xì)胞洗滌濃縮過程是指,，使用單個(gè)設(shè)備進(jìn)行減少液體體積,、交換緩沖液和交付最終產(chǎn)品的過程。ATMPs的特殊性在于,，其最初的傳統(tǒng)研發(fā)往往在實(shí)驗(yàn)室中小規(guī)模展開,，其常規(guī)的制備操作不能滿足市場轉(zhuǎn)化的需求。對于較大規(guī)模,、商業(yè)化的生產(chǎn)而言,，自動化的封閉式細(xì)胞處理系統(tǒng)是細(xì)胞洗滌和濃縮的更優(yōu)選擇。
自動化封閉式細(xì)胞處理設(shè)備通過整合多步驟操作,，顯著降低了污染風(fēng)險(xiǎn),，同時(shí)優(yōu)化了潔凈室空間的利用效率，節(jié)約成本,。其模塊化設(shè)計(jì)允許根據(jù)生產(chǎn)需求進(jìn)行定制,，滿足不同產(chǎn)品的特定要求。此外,，設(shè)備配備直觀的操作軟件,，減少了對操作人員的專業(yè)培訓(xùn)需求，降低了人工成本,，提高了生產(chǎn)過程的便捷性和效率,。
選擇自動化封閉式細(xì)胞洗滌和濃縮設(shè)備時(shí)的考慮因素
目前市面上已經(jīng)有多款自動化封閉式細(xì)胞治療處理系統(tǒng)可供選擇，但是各有優(yōu)劣,。同時(shí),，不同的細(xì)胞治療產(chǎn)品也有著不同的需求，想要構(gòu)建一個(gè)適合產(chǎn)品的自動化流程鏈,，需要對產(chǎn)品的技術(shù)和設(shè)備的技術(shù)都有深入的了解,。
▲ 選擇設(shè)備時(shí)的一些參考因素（圖源：文獻(xiàn)）
1）從細(xì)胞來源角度而言：
自體細(xì)胞和同種異體細(xì)胞產(chǎn)品對生產(chǎn)加工設(shè)備的核心需求有所不同,。
對自體細(xì)胞產(chǎn)品而言，設(shè)備的最小處理量和活細(xì)胞回收率的能力是重點(diǎn)考慮的因素,。特別是在制備如CAR-T細(xì)胞產(chǎn)品時(shí),，細(xì)胞濃度需保持在40-300x10^6個(gè)細(xì)胞/mL,，且需濃縮至體積小于10mL,。部分產(chǎn)品還需要具有細(xì)胞分選功能的設(shè)備，例如Rotea設(shè)備可以在洗滌細(xì)胞的同時(shí)去除紅細(xì)胞,。
對同種異體細(xì)胞產(chǎn)品而言,，最大處理量才是較重要的因素。因其起始材料體積可變范圍大,，從50mL到1000L不等,。設(shè)備的處理速度和時(shí)間也是關(guān)鍵因素，影響細(xì)胞質(zhì)量的剪切應(yīng)力需謹(jǐn)慎控制,。高密度細(xì)胞懸浮液可通過聲學(xué)設(shè)備更高效地處理,，而過濾設(shè)備則受最小輸出量限制。
▲ 市面上部分封閉式細(xì)胞治療處理系統(tǒng)的輸入體積范圍,，標(biāo)黃為可做細(xì)胞分選步驟的設(shè)備（圖源：文獻(xiàn)）
2）從設(shè)備角度而言：
可整合性是自動化封閉式細(xì)胞治療處理系統(tǒng)的核心價(jià)值,。洗滌和濃縮設(shè)備作為加工鏈的一部分，通過物理連接與其他設(shè)備集成,，確保無菌連接尤為重要,。使用包裝袋的試劑可以簡便連接，但其他形式的包裝則需增加轉(zhuǎn)移步驟,，影響無菌操作的可靠性,。
設(shè)備的占地面積和移動性也是關(guān)鍵，潔凈室空間有限,，可移動設(shè)備無需重新校準(zhǔn),，提升便利性。軟件集成同樣重要,，集中電子記錄和控制系統(tǒng)實(shí)現(xiàn)自動化操作,，替代手動記錄，提供實(shí)時(shí)反饋,。目前,，軟件集成主要限于同一制造商設(shè)備，跨設(shè)備的數(shù)據(jù)提取和整合仍需大量研發(fā)投入,。
3）從流程設(shè)計(jì)角度而言：
工藝開發(fā)的目標(biāo)是創(chuàng)建一種穩(wěn)健,、可重復(fù)且可擴(kuò)展的工藝，以滿足臨床生產(chǎn),、產(chǎn)品質(zhì)量和監(jiān)管要求,。穩(wěn)定的洗滌和濃縮工藝應(yīng)保持一致性,，不受材料變化影響。
開發(fā)這種工藝需要確定和控制關(guān)鍵工藝參數(shù),，進(jìn)行多變量分析,。例如，基于離心的工藝需優(yōu)化流量速度,、離心速度和沉降時(shí)間,，確保這些參數(shù)與產(chǎn)品質(zhì)量的關(guān)系適合規(guī)模化生產(chǎn),。對于細(xì)胞一致性較低的自體細(xì)胞產(chǎn)品,，可開發(fā)預(yù)測算法指導(dǎo)制造步驟，達(dá)到所需產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn),。
成本控制也是關(guān)鍵,，除了設(shè)備投資，選擇合適的設(shè)備以避免額外成本,。
賽默飛：Gibco CTS Rotea逆流離心細(xì)胞處理系統(tǒng)
賽默飛依托其生命科學(xué)試劑和分析儀器平臺底蘊(yùn),，構(gòu)建了封閉式、模塊化和自動化的CTS細(xì)胞治療端到端生產(chǎn)平臺,，Gibco™ CTS™ Rotea™ System是CTS細(xì)胞生產(chǎn)平臺中關(guān)鍵的工藝設(shè)備,。該系統(tǒng)由一臺小巧的多功能主機(jī)、一次性使用無菌套件,，以及直觀,、可視化、可定制程序的軟件組成,。它們共同構(gòu)成了一個(gè)封閉式細(xì)胞處理系統(tǒng),，可以高效、靈活地進(jìn)行細(xì)胞的分離,、濃縮,、洗滌、緩沖液置換和凍存,，旨在幫助細(xì)胞治療產(chǎn)品從實(shí)驗(yàn)室研發(fā)環(huán)節(jié)轉(zhuǎn)化到臨床試驗(yàn),、乃至商業(yè)化生產(chǎn)中。
· 該系統(tǒng)使用逆流離心技術(shù),，細(xì)胞輸入口設(shè)置在離心室內(nèi)
· 可連續(xù)處理范圍廣泛的輸入體積,，輸出體積可低至5mL，高濃度的輸出產(chǎn)物中僅包含極少量緩沖液或溶液殘留,，適用于電轉(zhuǎn),，局部注射樣本制備，自體細(xì)胞產(chǎn)品的商業(yè)化生產(chǎn)
· 能夠清洗和濃縮小于50ml的細(xì)胞樣品，處理時(shí)間小于15min,，且能夠維持細(xì)胞活率高達(dá)100%,。這是一款從臨床前研究過渡到商業(yè)化生產(chǎn)都可使用的逆流離心的設(shè)備
· 在細(xì)胞的處理過程中還可以同步去除紅細(xì)胞等干擾，減少操作步驟
· 無需Ficoll或ACK,，即可實(shí)現(xiàn)去除粒細(xì)胞（影響T增殖）和降低單核細(xì)胞占比
· 溫和的流化床可實(shí)現(xiàn)低剪切力處理,，能夠在保持細(xì)胞活性和高速度的同時(shí)實(shí)現(xiàn)超過95%的細(xì)胞回收率
· Rotea系統(tǒng)還配有攝像頭，提供實(shí)時(shí)的可視化信息,，便于用戶隨時(shí)觀察和調(diào)整,，便于工藝優(yōu)化流程
· 通過可定制的自動化程序軟件，該系統(tǒng)可以進(jìn)行模塊化的改裝,，按照需求定制生產(chǎn)的流程
Gibco™ CTS™ Rotea™ System不但能夠與賽默飛其他設(shè)備如Xenon電轉(zhuǎn)儀,，DynaCellect磁性分離系統(tǒng)等組合成封閉式自動化細(xì)胞生產(chǎn)平臺,，而且也能與市面上的其他工藝設(shè)備比如細(xì)胞工廠,， G-Rex培養(yǎng)瓶實(shí)現(xiàn)工藝銜接。賽默飛也在CTS細(xì)胞生產(chǎn)平臺基礎(chǔ)上開發(fā)一種數(shù)字化軟件解決方案,，以提供與DeltaV平臺（DeltaV是一個(gè)在生物生產(chǎn)和制藥行業(yè)廣泛使用的自動化系統(tǒng)）的直接連接,，實(shí)現(xiàn)全自動過程管理和細(xì)胞工藝數(shù)據(jù)完整性與追溯性。
CTS Rotea可實(shí)現(xiàn)PBMC分離,、單核和淋巴細(xì)胞的分離,、靈活體積的細(xì)胞清洗濃縮（例如T細(xì)胞）、溶液置換,、洗脫殘留物等應(yīng)用,，與手動處理方式相比，展現(xiàn)出了自動化處理方式的優(yōu)勢,。
此外,，賽默飛基于CTS Rotea和CTS Xenon構(gòu)建了封閉式整合平臺，并實(shí)現(xiàn)了CAR T細(xì)胞的高效生產(chǎn),。基于CTS 儀器的模塊化特性,，加上其數(shù)字化和物理整合能力，可靈活配置滿足多樣化生產(chǎn)需求,。掃描下方二維碼獲取“采用封閉式集成式儀器工作流程,，高效生產(chǎn) CAR T 細(xì)胞"原文。
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