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一,、熱原(progon)

　　醫(yī)院臨床在使用藥品注射劑時,，常有發(fā)生冷感、寒戰(zhàn),、發(fā)熱,、頭痛、惡心,、嘔吐,、膚色灰白、休克,、嚴(yán)重時導(dǎo)致死亡,，這種癥狀稱為熱原反應(yīng)。

　　為提高藥品質(zhì)量和用藥安全,，人們對熱原進行了廣泛的研究,，直到1923年Seibert提出了用家兔檢測熱原的方法。在1942年美國藥典首先將家兔熱原檢查項收入藥典成為法定方法,，中國藥典1953年版開始收載該方法,，隨后的世界各國藥典都以動物熱原檢查法作為藥品質(zhì)量監(jiān)測的方法之一。

家兔熱原檢查法的優(yōu)點，可在規(guī)定時間里觀察到家兔的體溫變化,，相應(yīng)反應(yīng)了熱原質(zhì)引起哺乳類動物復(fù)雜的體溫反應(yīng)過程,。所以，在半個多世紀(jì)以來熱原檢查法,，為保障藥品質(zhì)量和用藥安全發(fā)揮了重要作用,。

　　但隨著制藥工業(yè)的發(fā)展和臨床用藥的要求，該方法的局限性越來越明顯,。這種熱原檢查法,，只局限于某種藥物進入體內(nèi)（血循環(huán)）是否能引起體溫變化或熱原反應(yīng)作為判斷藥品是否污染熱原的方法，已不能滿足醫(yī)藥工業(yè)發(fā)展的需要,。其缺點：

①標(biāo)準(zhǔn)化程度低,，無法判斷檢查樣品中存在的熱原質(zhì)到底是什么或是哪一種物質(zhì)。

②由于試驗動物家兔是處在被細菌污染的環(huán)境中,，通過吸入或皮膚感染細菌內(nèi)毒素而被免疫,，導(dǎo)致動物的個體差異較大。

③試驗動物受到藥品的藥理活性干擾,，而影響體溫變化（如放射性藥品,、抗生素、生物制品等）,，實驗結(jié)果難以判斷,。

④設(shè)備及實驗費用昂貴（如建設(shè)動物房、水電,、動物飼料等耗費）,，做一種藥品需要280元/次，而鱟試劑僅28元/次,。

綜上情況分析,，鱟試驗法可避免以上動物熱原檢查法的不足，該技術(shù)的成功和應(yīng)用真可謂是藥品質(zhì)量監(jiān)控一場大革命,。

什么是熱原,？目前國內(nèi)外仍未有統(tǒng)一的認識，但從國內(nèi)外文獻報道中,，一個共同的意見,，都普遍認為：它是指細菌內(nèi)毒素的脂多糖。

　　歐洲藥典委員會副主席J.Van Noordwijk提出：“嚴(yán)格地講,，不是每一種熱原都具有脂多糖的結(jié)構(gòu),，但所有已知的細菌內(nèi)毒素脂多糖都有熱原活性"。在藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（GMP）條件下,，藥品生產(chǎn)的質(zhì)量控制一般可以接受的觀點是：不存在細菌內(nèi)毒素意味著不存在熱原,。

二,、細菌內(nèi)毒素（Endotoxin）

   細菌內(nèi)毒素是革蘭氏陰性菌細胞壁上的一種脂多糖（Lipoply Saccharide）和微量蛋白（Protein）的復(fù)合物，它的特殊性不是細菌或細菌的代謝產(chǎn)物,，而是細菌死亡或解體后才釋放出來的一種具有內(nèi)毒素生物活性的物質(zhì),。其化學(xué)成分廣泛分布于革蘭氏陰性菌（如大腸桿菌、布氏桿菌,、傷寒桿菌、變形桿菌,、沙門氏菌等）及其它微生物（如衣原體,、立克次氏體、螺旋體等）的細胞壁層的脂多糖,，其化學(xué)成份主要是由O-特異性鏈,、核心多糖、類脂A三部分組成,。

<一>,、O—特異性鏈：位于脂多糖分子zui外層的多糖鏈，是由3—5個單糖（一般不多于25個）連成為一個多糖鏈,。其單糖包括戊糖,、氨基戊糖、已糖,、氨基已糖,、脫氧已糖等，單糖的種類,、位置和排列順序和空間構(gòu)型,，因菌種不同而異。因此,，它決定菌體熱原的特異性,。

<二>核心多糖：核心多糖的變異性較小，位于類脂A和0—特異性鏈（內(nèi)層）之間,，在結(jié)構(gòu)上分為內(nèi)核心和外核心,。外核心含有數(shù)種己糖，包括葡萄糖,、半乳糖,、乙酰氨基葡萄糖等組成。內(nèi)核心含有庚糖及特殊的酮糖（3-脫氧-D-甘露糖-辛酮糖KDO）,。這部分結(jié)構(gòu)對不同菌株的LPS基本相似,，而且KDO是以不耐酸的酮糖鏈與類脂A的氨基葡萄糖連接，是構(gòu)成內(nèi)毒素脂多糖的核心部分,。

<三>類脂A：位于LPS分子結(jié)構(gòu)的外層,，是由氨基葡萄糖、磷酸和脂肪酸（10—18C）組成，故稱之為糖磷脂,，也是細菌外膜的一種,，形成單體聚合物。具有疏水性（強）和親水性（弱）的雙相性,。但是,，類脂A可從O-特異鏈及核心多糖分離出來，游離的類脂A可自身凝聚成大分子的復(fù)合體而難溶于水,，并具有生物活性,。所以，類脂A（Lipida）是內(nèi)毒素多種生物活性或毒性反應(yīng)的主要基團,。該基團沒有種屬特異性,，所以各屬細菌的類脂A結(jié)構(gòu)相似，其毒性反應(yīng)相似,。如發(fā)熱,、血液流動力學(xué)改變、彌漫性血管內(nèi)凝血,，并導(dǎo)致休克等,。（附圖2）

　　由于類脂A有4條主鏈和2條支鏈的脂肪酸與內(nèi)酰胺連接組成，所以提純的內(nèi)毒素LPS是極為不穩(wěn)定的,。這就要求內(nèi)毒素應(yīng)在低溫條件下保存,，在工作中內(nèi)毒素稀釋應(yīng)盡可能地縮短時間，并要現(xiàn)配現(xiàn)用,。  

三,、內(nèi)毒素的生物活性與疾病的相關(guān)性

　　據(jù)文獻報道，在很早期（約19世紀(jì)末）的意大利學(xué)者Centanne通過菌屬自溶的方法,，從革蘭氏陰性桿菌中提取出一種類似毒素的物質(zhì),，因為這種物質(zhì)對動物體產(chǎn)生致熱活性的同時，亦產(chǎn)生出一種病理學(xué)病性反應(yīng),，而被命名為致熱毒素（Pyrotoxina）,。同時由德國的Buchner也從多種細菌中提取到相似的致熱毒素，并證實了這種毒素在導(dǎo)致白細胞數(shù)目的改變同時,，具有增強機體對細菌感染時的免疫能力,。因此建立了“發(fā)熱療法"。

　　在美國紐約的臨床醫(yī)師,，William B·Coley用加熱法殺死錄桿菌和化膿性鏈球菌,，將上清濾液用于各種惡性腫瘤（特別是肉瘤）的治療，取得較好的療效,。他將這種細菌上清液命名為Coley氏毒素,。此后murrayJ.Shear 證實Coley氏毒素中具有抗腫瘤作用的物質(zhì)為內(nèi)毒素,。

　　直到1933年Boivin等學(xué)者在研究鼠傷寒桿菌的致病機理時，從鼠傷寒桿菌中提取出內(nèi)毒素,。在50年代以后,，對內(nèi)毒素的化學(xué)成分和化學(xué)結(jié)構(gòu)的研究得到迅速發(fā)展。經(jīng)過大量實驗表明,，內(nèi)毒素具有*的生物學(xué)活性,，特別是革蘭氏陰性菌感染和靜脈注射提取的內(nèi)毒素溶液時，可導(dǎo)致動物體發(fā)生內(nèi)毒素休克和死亡,。

　　內(nèi)毒素的致病機理,，主要是由于革蘭氏陰性桿菌（如大腸桿菌、沙門氏桿菌,、傷寒桿菌，布氏桿菌,、變形桿菌金黃色葡萄球菌等）和其它微生物（病毒,、立克次氏體、衣原體螺旋體等）感染時,，這類菌屬隨病灶滲液進入血液循環(huán),，并擴散到各種組織器官和體液細胞內(nèi)繁殖，這類菌屬在體內(nèi)死亡和解體后,，才稀放出大量的細菌內(nèi)毒素脂多糖（LPS）,，據(jù)初步實驗表明，當(dāng)機體內(nèi)毒素濃度國值 > 0.005ng/ml時,可誘生內(nèi)源性熱原質(zhì)如腫瘤壞死因子,、白細胞介素和β2—干擾素等,。這些因子刺激體溫調(diào)節(jié)中樞導(dǎo)致機體發(fā)熱，細菌內(nèi)毒素直接或間接作用于肝臟和胰腺時,，可使肝細胞損傷,，使糖原異生酶（如葡萄糖—6—6磷酸酶、糖原合成酶）的活性降低,，抑制糖原的異生和分解,。同時內(nèi)毒素作用于胰腺導(dǎo)致胰腺功能障礙，并形成胰島素抵抗,，造成血糖升高致使并發(fā)心肌炎和心肌腫大的系列高血糖癥狀,。所以，革蘭氏陰性菌屬感染或在病灶中的細菌進入體液細胞繁殖,，當(dāng)其死亡或解體后產(chǎn)生的內(nèi)毒素,，可多次進入血液，引起反復(fù)發(fā)作,，其病理變化極為廣泛,，幾乎所有的器官和組織都可被侵犯,，而引起各器官的功能障礙。其中以網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)zui常見,，淋巴,、脾、肝,、腎,、骨髓中均有上皮細胞增生，形成肉芽腫,，以肝臟有肉芽腫外,，還可發(fā)生沖血、水腫和肝細胞壞死,，zui終導(dǎo)致肝硬化的發(fā)生,。其它器官亦有相似的毒性反應(yīng)。

　　所以,，加強對藥品和人體液中的細菌內(nèi)毒素監(jiān)測,，對確保人體健康具有十分重要的意義。湛江博康海洋生物有限公司研制的定量鱟試劑和天津大學(xué)無線電廠研制的細菌內(nèi)毒素檢測定系統(tǒng),，為廣大醫(yī)藥學(xué)科學(xué)工作者提供了方便,。