Ludwig癌癥研究所的Paul S. Mischel教授領(lǐng)導(dǎo)研究團隊，發(fā)現(xiàn)單個基因突變會改變關(guān)鍵基因的剪切方式,，影響腦癌細胞的代謝,。該突變不僅能幫助腦癌細胞生存，還會使這些細胞長得更快,，文章發(fā)表在Cell旗下的Cell Metabolism雜志上,。
單個基因可以通過選擇性剪切，在切除或保留特定DNA片段的基礎(chǔ)上,，編碼多種蛋白,。在健康細胞中,，選擇性剪切是受到嚴格調(diào)控的正常生理活動,。研究人員在多形性膠質(zhì)母細胞瘤GBM中，對EGFRvIII基因的突變進行了研究,，發(fā)現(xiàn)該基因突變引發(fā)了異常的選擇性剪切事件,。GBM是常見也具侵襲性的惡性腦瘤，在確診后如果不進行治療,，患者的存活期只有不到五個月,。即使采取標準的放療和化療措施，也只能將患者壽命延長15個月左右,。
研究人員發(fā)現(xiàn),，EGFRvIII突變引起的選擇性剪切事件，會擾亂細胞正常代謝的調(diào)控,。“在癌癥中Warburg效應(yīng)是一種常見的代謝紊亂,，腫瘤細胞通過糖酵解能夠以更高的效率吸收葡萄糖，為細胞供給更多能量促使其快速生長,。我們針對這一現(xiàn)象進行了分析,。”Mischel說，他也是加州大學(xué)的病理學(xué)教授,。
研究揭示了一系列復(fù)雜而引人注目的事件,，EGFRvIII突變影響了一個剪切因子HNRNPA1的表達，該因子介導(dǎo)的選擇性剪切,，生成了不同于正常形態(tài)的調(diào)控蛋白Max,。研究人員將這種形式的Max蛋白稱為Delta Max。
Max蛋白與MYC關(guān)系密切,，而MYC會在癌癥中促進腫瘤生長和Warburg效應(yīng),。“與Max的常規(guī)形態(tài)不同，”Mischel說,，“Delta Max會增強c-MYC的活性,，促進腫瘤細胞中的糖酵解過程,。”換句話說，EGFRvIII突變及之后的選擇性剪切,，給細胞代謝系統(tǒng)下達了命令,，使其使用葡萄糖來幫助腫瘤快速生長。
研究人員強調(diào),，這一發(fā)現(xiàn)僅針對EGFRvIII突變和GBM,，目前還無法確定其他癌基因是否也能夠以類似方式引發(fā)選擇性剪切。
Mischel認為,，這項研究為人們帶來了兩個重要啟示,。*，強調(diào)了EGFRvIII在GBM發(fā)病機理中的核心作用,，該基因突變對于改變腫瘤細胞的代謝途徑有關(guān)鍵性作用,。第二，研究顯示癌基因能夠通過選擇性剪切調(diào)節(jié)細胞代謝,，這將為藥物研發(fā)人員提供新的靶標,，幫助他們在癌基因的基礎(chǔ)上開發(fā)出新型藥物。
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