阻斷抗小鼠整合素α5β1抗體
詳情概述：
血管新生是新生血管形成的過程,，是從現(xiàn)有血管的營養(yǎng)物質(zhì)提供新的組織,。這個(gè)過程是由福克曼提出的超過三十年以前的驅(qū)動(dòng)腫瘤生長超過幾毫米,。自那時(shí)起,，已經(jīng)示出了大量的血管生成抑制劑，抑制血管生長的血管新生模型中,，并限制在臨床前模型的癌癥腫瘤的生長,。目前，被批準(zhǔn)用于治療癌癥的抗血管生成劑，包括舒尼替尼,，索拉非尼和貝伐單抗,，許多人都在后期臨床試驗(yàn)。
腫瘤分泌多種生長因子,，驅(qū)動(dòng)器激活,，遷移和增殖的血管內(nèi)皮細(xì)胞（EC），包括TGF-α,，堿性成纖維細(xì)胞生長因子和血管內(nèi)皮生長因子,。這些代理結(jié)合他們各自的受體EC的啟動(dòng)信號級聯(lián)反應(yīng)，并在后促血管生成的事件,。目前為止,，血管生成抑制劑的大部分都集中在中斷的生長因子的信號，其中包括上述的臨床批準(zhǔn)代理,，主要針對血管內(nèi)皮生長因子軸,。然而,，生長因子不是*的促血管生成的分子,，影響腫瘤微環(huán)境。例如,，是已知的腫瘤細(xì)胞和腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞分泌的基質(zhì)金屬蛋白酶,，如MMP-9和MMP-2。這些酶降解基底膜,，曝光組件的細(xì)胞外基質(zhì),，包括纖連蛋白。這些暴露的細(xì)胞外基質(zhì)蛋白驅(qū)動(dòng)結(jié)扎的血管生成,，從而起到了核心作用,，在血管生成程序的整合
整合素是異源二聚體信號和黏附分子的α鏈和β鏈組成的。這些受體的配體結(jié)合的整合和誘導(dǎo)EC形狀的變化,，運(yùn)動(dòng)和成長,。一個(gè)阱整合ECM的相互作用的特征的示例的是，纖連蛋白和整合素α5β1,，整合是上調(diào)在增殖EC的之間,。結(jié)扎α5β1已通過Bcl-2蛋白，促進(jìn)細(xì)胞存活,，遷移擴(kuò)散通過RhoA和ERK,，Akt和FAK依賴機(jī)制。激活的這些和其它細(xì)胞通過整合素α5β1方案在血管生成中的血管內(nèi)皮細(xì)胞的結(jié)果,。相反,，封鎖α5β1結(jié)扎已被證明抑制血管生成，少在部分通過抑制信令和通過半胱天冬酶誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡程序。
Volociximab是一種嵌合體,，封閉抗體,，針對整合素α5β1功能。我們先前的研究顯示,，這種抗體將血管內(nèi)皮細(xì)胞,，引發(fā)細(xì)胞死亡的食蟹猴模型的脈絡(luò)膜新生血管，抑制血管生成在兔VX2肝癌模型的腫瘤生長速度降低,。Volociximab,，但是，不交叉反應(yīng)與嚙齒動(dòng)物α5β1,，排除其使用的標(biāo)準(zhǔn)小鼠移植瘤模型的癌癥,。雖然市售的鼠標(biāo)α5抗體的存在，我們和其他人發(fā)現(xiàn),，這些單克隆抗體不引起細(xì)胞死亡或抑制體內(nèi)腫瘤的發(fā)展,。
要確定，是否封鎖α5β1在抑制血管生成和腫瘤生長的小鼠疾病模型的結(jié)果,，我們試圖生成一個(gè)函數(shù)的封閉抗體,，密切反映的已知性質(zhì)volociximab。為此,，我們產(chǎn)生了面板的大鼠抗小鼠整合素α5β1抗體并進(jìn)行設(shè)計(jì),，以確定再現(xiàn)，其在體外和在體內(nèi)的療效與volociximab的已知性質(zhì)的抗體,，該抗體是一個(gè)嚴(yán)峻的篩選策略,。
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