抗菌肽,，抗菌多肽

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抗菌肽前景廣闊的新型抗生素
自發(fā)現(xiàn)青霉素以來，抗生素一直是人類治療病原微生物感染疾病的有力武器,，但隨著抗生素的*廣泛應(yīng)用,，病原菌耐藥性的形成也日趨嚴(yán)重，迫切要求開發(fā)新型抗生素,，而且前從微生物中尋找新生物的難度已愈來愈大,。來源于動物的抗菌肽(也稱為殺菌肽，動物多肽抗生素)的發(fā)現(xiàn),，為開發(fā)新型抗生素提供了新的廣闊的來源,。近年來，對抗菌肽的理論和應(yīng)用研究獲得了迅速發(fā)展,。
抗菌肽的發(fā)現(xiàn)起源于對昆蟲免疫機制的研究,，當(dāng)昆蟲受到外界刺激時，發(fā)生免疫應(yīng)答反應(yīng),，在體內(nèi)誘導(dǎo)產(chǎn)生出具有強烈抗菌活性的物質(zhì),，抗菌肽是其中重要組成成份。后來,，又在兩棲動物,、哺乳動物中分離得到類似的具有抗菌活性的多肽，使人們對抗菌肽的起源及其在進(jìn)化中的作用有了新的認(rèn)識,。隨著對抗菌肽結(jié)構(gòu)與功能,、抗菌肽-生物膜相互作用機理、抗菌肽基因的分子生物學(xué),、抗菌肽基因工程等研究的深入進(jìn)行,，抗菌肽在醫(yī)療、農(nóng)業(yè)等領(lǐng)域顯現(xiàn)出廣闊的應(yīng)用前景,。
抗菌肽的概念和分類
抗菌肽原指昆蟲體內(nèi)經(jīng)誘導(dǎo)而產(chǎn)生的一類分子量在4KD左右,，具有抗菌活性的堿性多肽物質(zhì)。初,，人們在研究北美天蠶的免疫機制時,，發(fā)現(xiàn)其滯育蛹經(jīng)外界刺激誘導(dǎo)后，其血淋巴中產(chǎn)生了具有抑菌作用的多肽物質(zhì)，這類抗菌多肽被命名為天蠶素(Cecropins),。后來,，從其他昆蟲以及兩棲類動物、哺乳動物中,，也分離到結(jié)構(gòu)相似的抗菌多肽,。迄今為止，在不同動物組織中已發(fā)現(xiàn)了很多具有抗菌作用的蛋白質(zhì)和多肽,，已有70多種抗菌多肽的結(jié)構(gòu)被測定,，抗菌肽的概念得到了  的擴展。
根據(jù)抗菌肽的結(jié)構(gòu),，可將其分為5類：(1)單鏈無半胱氨酸殘基的α-螺旋,，或由無規(guī)卷曲連接的兩段α-螺旋組成的肽；(2)富含某些氨基酸殘基但不含半胱氨酸殘基的抗菌肽,；(3)含1個二硫鍵的抗菌多肽,；(4)有2個或2個以上二硫鍵,、具有β-折疊結(jié)構(gòu)的抗菌肽；(5)由其它已知功能的較大的多肽衍生而來的具有抗菌活性的肽。其中早分離到的Cecropins和從非洲爪蟾中分離到的Magainins等屬于  類抗菌肽,，通常也將其稱為Cecropin類抗菌肽,，目前對此類抗菌肽的研究也較深入,。
抗菌肽的生物學(xué)效應(yīng)
抗菌肽具有廣譜抗菌活性,，對細(xì)菌有很強的殺傷作用，尤其是其對某些耐藥性病原菌的殺滅作用更引起了人們的重視,。
除此之外,，人們還發(fā)現(xiàn)，某些抗菌肽對部分病毒,、真菌,、原蟲和癌細(xì)胞等有殺滅作用，甚至能提高免疫力,、加速傷口愈合過程,。
抗菌肽的廣泛的生物學(xué)活性顯示了其在醫(yī)學(xué)上良好的應(yīng)用前景。
抗菌肽的作用機制
自從發(fā)現(xiàn)抗菌肽以來,，已對抗菌肽的作用機理進(jìn)行了大量研究,。目前已知的是，抗菌肽是通過作用于細(xì)菌細(xì)胞膜而起作用的,，在此基礎(chǔ)上,，提出了多種抗菌肽與細(xì)胞膜作用的模型。但嚴(yán)格地說,，抗菌肽以何種機制殺死細(xì)菌至今還沒有*弄清楚,。
目前一般認(rèn)為,Cecropin類抗菌肽作用于細(xì)胞膜,，在膜上形成跨膜的離子通道，破壞了膜的完整性,，造成細(xì)胞內(nèi)容物泄漏,，從而殺死細(xì)胞。
對于抗菌肽破壞膜的完整性,，使細(xì)胞內(nèi)外屏障喪失，從而殺死細(xì)菌這一觀點已得到基本統(tǒng)一的認(rèn)識,，但對其具體作用過程,、是否存在特異性的膜受體、有無其它因子協(xié)同等問題尚不十分清楚,，存在不同看法,。不同抗菌肽的作用機制可能不一樣，尚有待進(jìn)一步研究,。
抗菌肽基因工程
抗菌肽在動物體內(nèi)含量極微,。從動物體內(nèi)提取抗菌肽產(chǎn)量低、費時長,、工藝復(fù)雜,、費用昂貴，無法實現(xiàn)大規(guī)模生產(chǎn),，這成為制約抗菌肽進(jìn)入實際應(yīng)用的大障礙,。因此，開展抗菌肽基因工程研究具有重要意義,。
目前,，已進(jìn)入臨床應(yīng)用的基因工程藥物多數(shù)是采用原核表達(dá)系統(tǒng)生產(chǎn)的，但由于抗菌肽對細(xì)菌的殺傷作用,，不能用原核表達(dá)系統(tǒng)直接表達(dá)具有生物活性的抗菌肽,，而如果采用融合蛋白的形式表達(dá)，將給表達(dá)產(chǎn)物的后處理帶來很大麻煩,。因此,，國內(nèi)外的研究者多采用真核表達(dá)系統(tǒng)進(jìn)行抗菌肽基因工程研究。
近年來,，以酵母為基因工程受體菌的研究引起人們的重視,，酵母具有比大腸桿菌更完備的基因表達(dá)調(diào)控機制和對表達(dá)產(chǎn)物的加工修飾及分泌能力，并且不會產(chǎn)生內(nèi)毒素,，是基因工程中良好的真核基因受體菌,。自1978年Hinnen等首先試驗酵母轉(zhuǎn)化成功后，已有人干擾素基因,、乙型肝炎表面抗原基因,、α-淀粉酶基因等數(shù)十種外源基因在酵母中獲得表達(dá)。國內(nèi)研究者大量研究表明，利用酵母表達(dá)抗菌肽是一條可行的道路,，如能在表達(dá)產(chǎn)率上得到進(jìn)一步提高,，將為抗菌肽早日進(jìn)入臨床應(yīng)用奠定良好的基礎(chǔ)。

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