摘要：多肽藥物載體可以使藥物釋放的部位,、速度,、方式具有選擇性和可控性，隨著生物材料科學(xué)、臨床醫(yī)學(xué)及藥物學(xué)的發(fā)展,，對藥物載體提出越來越高的要求,。而多肽則是一種較為理想的藥物載體材料，具有生物活性,、無毒以及良好的相容性,。本文就介紹了藥物載體的一般常識，并主要介紹了多肽在藥物載體方面的運(yùn)用,。

一,、概述部分：

藥物載體是隨生物材料科學(xué)、臨床醫(yī)學(xué)及藥物學(xué)的發(fā)展而逐漸興起的一種醫(yī)用生物材料制品,。其本質(zhì)特征是作為藥物的承載者進(jìn)入人體,，使藥物更好地發(fā)揮效力。目前已得到應(yīng)用的各種藥物載體的優(yōu)點(diǎn)在于使藥物釋放的部位,、速度,、方式等具有選擇性和可控性。藥物載體需要滿足如下條件：優(yōu)良的生物相容性,，即組織相容性,、血液相容性、無免疫抗原性,；有一定的機(jī)械強(qiáng)度,、適當(dāng)?shù)睦砘阅堋⒁子诔尚图庸?；對藥物的釋放速度穩(wěn)定,、適當(dāng)；可用簡便的方法消毒,；準(zhǔn)確控制藥物在目的釋放場所釋放,。[1]這些都為藥物載體的分子設(shè)計(jì)提出了明確的要求。

藥物載體按制備藥物載體的材料可將其分為無機(jī)載體和有機(jī)載體,。

無機(jī)載體根據(jù)藥物與載體的結(jié)合方式不同又可以分為藥庫型和吸附型兩類,。藥庫型無機(jī)載體連同藥物手術(shù)植入人體內(nèi)患處，體液由微孔滲入載體,，使藥物溶解形成藥液,。由于載體內(nèi)外存在濃度差，內(nèi)部高濃度藥液向低濃度處遷移,，外部藥液不斷被吸收,，載體內(nèi)藥液不斷滲出，直至全部釋放,。吸附型藥物載體是載體吸附一定量的藥物,，再將載有藥物的溶液注入患者體內(nèi),，被吸附的藥物由載體逐漸釋放出來。

有機(jī)載體是用醫(yī)用高分子材料制成的藥物載體,。利用高分子可空釋放系統(tǒng)可提高藥物作用的可持續(xù)性和專一性,，可有效、簡便地提高現(xiàn)有藥物的療效和安全性,。有機(jī)藥物載體根據(jù)載體材料的降解性又可以分為：不能降解的高分子載體,，如硅橡膠、聚醚氨酯等,；生物可溶蝕高分子載體,，如聚乙烯醇、聚原酸酯和聚碳酸酯等,；生物可降解高分子載體,，如聚酯可空釋放材料,、聚氨基酸可空釋放材料,、聚磷酸酯可空釋放材料、聚酸酐可空釋放材料,、環(huán)境敏感的高分子親水凝膠等,。根據(jù)釋放藥物的機(jī)理還可以分為擴(kuò)散控制體系和化學(xué)控制體系。擴(kuò)散控制體系又可以分為庫藥型和基質(zhì)型,。前者是將藥物包埋于透過性好的高分子膜中,，通過膜來控制釋放量；后者是將藥物分散于交聯(lián)的高聚物網(wǎng)絡(luò)中來達(dá)到控制目的,?；瘜W(xué)控制體系可分為降解體系、側(cè)鏈體系,、溶劑活化體系,、磁控制體系。

目前人們對藥物載體的要求不止?jié)M足于能在患者體內(nèi)患處按量釋放藥物,，并且能對患者無毒副作用,。還要求藥物載體不以異物的形式存在于人體，而是生物降解為人體所需物質(zhì),。于是越來越多的人將目光投向了生物醫(yī)藥載體,。例如一些科學(xué)工作者將紅細(xì)胞作為藥物載體[2]，運(yùn)用殼聚糖作為藥物載體,，運(yùn)用聚谷胺酸作為新型藥物載體等等,。由于多肽是一種生物活性物質(zhì)，無毒,，具有良好的生物相容性,。而主要用于前體藥物利用腫瘤細(xì)胞的選擇性激活機(jī)制用于癌癥治療,，或?qū)⑵湟缇忈屜到y(tǒng)，制成各種載體材料控制藥物釋放,。[5]運(yùn)用多肽作為藥物載體已經(jīng)引起了國外很多學(xué)者的注意,。

二、多肽的合成

多肽已早被人類所認(rèn)識,，是一種以肽鍵連接多個(gè)氨基酸的大分子,。多肽的的合成方法也多種多樣，下面就以g-聚谷胺酸的制備為例介紹多肽的合成,。g-聚谷氨酸(Polyglutamicacid,PGA)是由Ｌ-谷氨酸(Ｌ-Glu),、Ｄ-谷氨酸(Ｄ-Glu)通過肽鍵結(jié)合形成的一種多肽分子。目前ＰＧＡ的生產(chǎn)技術(shù)主要有化學(xué)合成法,、提取法,、生物聚合法。

1 多肽的化學(xué)合成法：

多肽的的化學(xué)合成法主要有兩種方式：傳統(tǒng)的化學(xué)合成法和二聚體合成法,。

傳統(tǒng)的肽合成法是將氨基酸逐個(gè)連接形成多肽,這個(gè)過程一般包括基團(tuán)保護(hù),、反應(yīng)物活化、偶聯(lián)和脫保護(hù),?；瘜W(xué)合成法是肽類合成的重要方法,但合成路線長、副產(chǎn)物多,、收率低, 尤其是含20個(gè)氨基酸以上的純多肽合成,。二聚體縮聚合成法由Ｌ-Ｇlu,Ｄ-Ｇlu及消旋體(ＤＬ-Ｇlu)反應(yīng)生成α-甲基谷氨酸,再將α-甲基谷氨酸凝聚為二聚體，再和再和濃縮劑1-(3-二甲氨丙基)-3-乙基碳亞二胺鹽酸鹽及1-羥苯基三吡咯(1- hydroxy benzotriazole)水合物在Ｎ,Ｎ 二甲基甲酰胺中發(fā)生凝聚,。目前,，許多多肽的合成都采用該方法合成。因?yàn)檫@樣可以較快的獲得所需的分子量較大的多肽,。不過在一些情況下,，這樣的合成方法受到限制。比如在合成丙胺酸多肽時(shí),，到四聚體以后就很難再聚合了,，因?yàn)檫@種多肽不易溶于溶劑。

2 提取法

提取法是從某些生物體內(nèi)提取多肽再經(jīng)過洗滌得到高純度,、高分子量的多肽,。以PGA為例，早期日本大多就是用乙醇將納豆(一種日本的傳統(tǒng)食品)中的ＰＧＡ分離提取出來,。國內(nèi)外許多科研工作者也習(xí)于從生物體內(nèi)提取多肽,，比如從蠶的絲腺體內(nèi)提取絲素蛋白，從蜘蛛絲腺體內(nèi)提取絲蛋白,。從而也可以得到多肽,。但是,，這種方法由于某種多肽在生物體內(nèi)存在的數(shù)量有限，很難按照人們的意愿得到相應(yīng)的多胎,。而且浪費(fèi)比較嚴(yán)重,。

3 微生物的生物聚合法

這種方法是利用微生物發(fā)酵得到某種多肽的高粘度發(fā)酵液，再利用有機(jī)溶劑沉淀法,、化學(xué)沉淀法或膜分離沉淀法進(jìn)行分離得到所需的多肽,。1942年Ｂovarnick等發(fā)現(xiàn)芽孢桿菌屬微生物能在培養(yǎng)基中蓄積γ-ＰＧＡ。于是利用微生物生物聚合生成γ-ＰＧＡ的研究變的活躍,。

就γ-ＰＧＡ而言,，地衣桿菌ATCC9945a,枯草芽孢桿菌族中的許多桿菌都能生產(chǎn)該多肽。利用地衣桿菌,，不同的碳源,、氮源和ｐＨ值及是否通氣等因素對地衣桿菌發(fā)酵生產(chǎn)γ-ＰＧＡ有明顯的影響。HoNam等人[6] 配制了以適當(dāng)比例的甘油, Ｌ Ｇｌｕ,檸檬酸,ＮＨ4Ｃｌ,Ｋ2ＨＰＯ4,ＭｇＳＯ4·7Ｈ2Ｏ,ＦｅＣｌ3·6Ｈ2Ｏ,ＣａＣｌ2·2Ｈ2Ｏ,ＭｎＳＯ4·Ｈ2Ｏ組成的培養(yǎng)基,在37℃,、ｐＨ6.5,、通入純氧和空氣的混合氣并保持氧壓力在30%飽和度以上的條件下發(fā)酵培養(yǎng)4ｈ,可得到高產(chǎn)量的γ-ＰＧＡ發(fā)酵液。發(fā)酵液經(jīng)過有機(jī)溶劑沉淀法,、化學(xué)沉淀法或膜分離沉淀法.

三,、多肽用作藥物載體

多肽用作藥物載體,，既可以用作藥物載體的修飾劑,，也可以作為藥物載體的主要組成部分。多肽與藥物的結(jié)合方式也多種多樣,。除此之外,，多肽還可以用作藥物前體。由于多肽優(yōu)良的性能,，所以表現(xiàn)出較大的醫(yī)用潛力,。

1 多肽用做藥物載體的修飾劑

凌世長、趙明,、彭師奇等報(bào)道了精-甘-天-絲氨酸（RGDS,Arg-gly-Asp-Ser）四肽修飾脂質(zhì)體作為藥物載體導(dǎo)向溶栓的研究,。運(yùn)用血小板的纖維蛋白原（fibrinogen FG）受體配基RGDS肽作為導(dǎo)向歸巢裝置（homing devices）, 偶聯(lián)于包裹尿激素UK（urokinase）的脂質(zhì)體。[7]

先將RGDS肽進(jìn)行演化,。RGDS與N-Hydroxysuccinimideaster-Palmitie acid(1:1mol比)混合置于含2%脫氧膽酸鈉的PBS（PH=7.4）,4°C攪拌過夜,。用14C標(biāo)記脂質(zhì)體。采用卵磷脂,、膽固醇,、和硬脂酸酰胺爾比7：3：1溶于-甲醇溶液中，并加入14C-二油酰磷脂酰膽堿（14C-DOPC）氮?dú)獯蹈沙杀∧?，加入PSB液,，磁力攪拌器攪勻,，超聲20分鐘制成多相脂酯體。將多相脂酯體配成溶液,，并與上述RGDS衍化肽液以1：1體積比混合攪勻,，經(jīng)Liposomate 儀透析制備成RGDS修飾的14C-脂質(zhì)體，其成分除于14C-脂質(zhì)體相同外,，含有RGDS 83μm/ml ,。

2 多肽直接用作藥物載體

與藥物載體的結(jié)合方式

載體與藥物之間以酸敏感性共價(jià)鍵的形式連,在自然界或人體內(nèi)能生物降解成內(nèi)源性物質(zhì)Glu,不易產(chǎn)生積蓄和毒副作用。它的分子鏈上具有活性較高的側(cè)鏈羧基(-ＣＯＯＨ),易于和一些藥物結(jié)合生成穩(wěn)定的復(fù)合物,是一類理想的體內(nèi)可生物降解的醫(yī)藥用高分子材料,。

國肽生物主要提供：多肽合成,、多肽定制、同位素標(biāo)記肽,、人工胰島素,、磷酸肽、生物素標(biāo)記肽,、熒光標(biāo)記肽（Cy3,、Cy5、Fitc,、AMC等）,、目錄肽、偶聯(lián)蛋白（KLH,、BSA,、OVA等）、美容肽,、化妝品肽,、多肽文庫構(gòu)建、抗體服務(wù),、糖肽,、訂書肽、藥物肽,、RGD環(huán)肽等,。詳情請咨詢國肽生物