瑞香狼毒根大環(huán)二萜類化合物通過STAT 1/S100 A9信號(hào)通路減輕咪喹莫特誘導(dǎo)的銀屑病樣炎癥

各位讀者好,，今天為大家?guī)硪黄褂?/span>整合網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué),、分子對(duì)接,、細(xì)胞熱轉(zhuǎn)移測(cè)定 （CETSA）,、藥物親和力響應(yīng)靶點(diǎn)穩(wěn)定性（DARTS）,、

表面等離子共振（SPR）等策略來研究瑞香狼毒乙酸乙酯提取物（SA）在銀屑病中的作用、潛在靶點(diǎn)和機(jī)制的高分文章,，是由上海中醫(yī)

藥大學(xué)附屬岳陽中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院和福建中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院團(tuán)隊(duì)2025年4月在Br J Pharmacol發(fā)表的,，題為“Macrocyclic diterpenoids from

 Stellera chamaejasme roots alleviate imiquimod‐induced psoriasiform inflammation via STAT1_S100A9”。發(fā)現(xiàn)荷葉瑞香狼毒

乙酸乙酯提取物stellchamain A（SA）可改善咪喹莫特誘導(dǎo)的銀屑病樣癥狀,，為銀屑病治療提供了新的潛在藥物,。

發(fā)表雜志：

《British Journal of Pharmacology》（《英國(guó)藥理學(xué)雜志》，簡(jiǎn)稱Br J Pharmacol）是國(guó)際藥理學(xué)領(lǐng)域的quan威期刊之一,，

主要發(fā)表藥理學(xué)基礎(chǔ)研究和轉(zhuǎn)化研究的高質(zhì)量成果,。由英國(guó)藥理學(xué)會(huì)（British Pharmacological Society）于1946年主辦，

具有悠久的學(xué)術(shù)歷史,。

2024 年影響因子：7.7

ISSN：1476-5381

中科院分區(qū)：在中科院最新升級(jí)版分區(qū)表中,，大類學(xué)科為醫(yī)學(xué) 2 區(qū)，小類學(xué)科藥學(xué)也為 2 區(qū),。

發(fā)文量：根據(jù)科研通數(shù)據(jù)顯示,，其每年出版文章數(shù)約為 344 篇。另外,，在 2023-2024 年期間,，發(fā)文量較多的機(jī)構(gòu)有倫敦大學(xué)（90 篇）、

諾丁漢大學(xué)（68 篇）等,，發(fā)文量較多的國(guó)家是英國(guó)（406 篇）,。

發(fā)表成本：非開放獲取（OA）方式無版面費(fèi),，若選擇開放獲取出版,，OA 費(fèi)用為 4200 美元，約合人民幣 26675 元,。

審稿周期：審稿周期一般為 2-6 個(gè)月左右,，具體時(shí)間因稿件情況而異。

《British Journal of Pharmacology》憑借其悠久的歷史、嚴(yán)格的審稿標(biāo)準(zhǔn)和廣泛的學(xué)科覆蓋,，成為藥理學(xué)領(lǐng)域研究者發(fā)表

高質(zhì)量成果的重要平臺(tái),。無論是基礎(chǔ)機(jī)制探索還是藥物開發(fā)研究，該期刊都為推動(dòng)全球藥理學(xué)發(fā)展發(fā)揮著關(guān)鍵作用,。

研究背景：

銀屑病是一種多系統(tǒng)炎癥性疾病,，影響患者生活質(zhì)量，現(xiàn)有免疫治療藥物存在副作用等問題,。瑞香狼毒是傳統(tǒng)中藥,，對(duì)治療銀屑病

有潛在效果，其含有的二萜類化合物具有多種藥理活性,。此前研究發(fā)現(xiàn)瑞香狼毒乙酸乙酯提取物可抑制角質(zhì)形成細(xì)胞活力,，

本研究旨在分離鑒定其化合物，探究瑞香狼毒乙酸乙酯提取物stellchamain A（SA）治療銀屑病的作用機(jī)制,，

為瑞香狼毒治療銀屑病提供科學(xué)依據(jù),。

   本文從瑞香狼毒根部分離出10種二萜類化合物，其中新化合物stellchamain A（SA）表現(xiàn)出顯著的抗銀屑病活性,。

研究通過體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)和體內(nèi)小鼠模型,，證實(shí)SA能抑制IL - 17A誘導(dǎo)的細(xì)胞增殖和凋亡，減輕咪喹莫特誘導(dǎo)的銀屑病樣癥狀,。

網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)和分子生物學(xué)研究表明,，SA通過IL - 17A/STAT1/S100A9信號(hào)通路發(fā)揮作用，為銀屑病治療提供了新的潛在藥物,。

研究框架：

1. 提出問題

基于銀屑病現(xiàn)狀及瑞香狼毒治療潛力，提出探究SA治療銀屑病機(jī)制的問題,。

2. 研究框架

體外研究SA對(duì)IL - 17A處理的HaCaT細(xì)胞的作用,，體內(nèi)用咪喹莫特誘導(dǎo)銀屑病小鼠模型評(píng)估SA效果，結(jié)合網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)等方法探究作用機(jī)制,。

3. 研究方法

采用柱色譜分離化合物,，NMR鑒定結(jié)構(gòu)，CCK - 8和TUNEL等檢測(cè)細(xì)胞活性和凋亡,，用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué),、SPR等研究SA與靶點(diǎn)相互作用。

4. 分析數(shù)據(jù)

用Prism 8.4軟件進(jìn)行單因素或雙因素方差分析,，以p < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,。

5. 得出結(jié)論

研究發(fā)現(xiàn)SA能靶向結(jié)合STAT1并影響其在Ser727位點(diǎn)的磷酸化，從而減少下游S100A9轉(zhuǎn)錄,，抑制細(xì)胞增殖并誘導(dǎo)凋亡,。在體內(nèi)SA可

使T細(xì)胞亞群恢復(fù)平衡，減少炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，改善免疫微環(huán)境,，緩解銀屑病癥狀,，為SA作為銀屑病潛在治療藥物提供了科學(xué)依據(jù)。

潛在機(jī)制示意圖

結(jié)果解析：

1. 瑞香狼毒中化合物1-10分離及其活性篩選

化合物分離鑒定：從瑞香狼毒中分離出10種二萜類化合物,，包括新化合物SA（1）和9種已知化合物（2 - 10）,，并對(duì)SA進(jìn)行了詳細(xì)的

結(jié)構(gòu)鑒定，包括其平面結(jié)構(gòu),、相對(duì)構(gòu)型和絕對(duì)構(gòu)型,。

細(xì)胞活性篩選：評(píng)估了這些化合物對(duì)IL - 17A處理的HaCaT細(xì)胞活力和凋亡的影響。結(jié)果顯示SA對(duì)IL - 17A誘導(dǎo)的HaCaT細(xì)胞增殖具有

最佳抑制活性,，且呈劑量依賴性地誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡,。

2. SA改善IMQ誘導(dǎo)的銀屑病樣皮膚病變

體內(nèi)治療效果：在IMQ誘導(dǎo)的小鼠銀屑病模型中，SA能改善銀屑病樣皮膚病變,，表現(xiàn)為紅斑變淡,、皮膚變光滑、鱗屑減少,。

病理特征改善：PASI評(píng)分表明SA具有良好的治療效果,。H&E染色顯示SA可減少表皮增厚、角化不全和血管周圍炎癥細(xì)胞浸潤(rùn),。

IHC分析顯示SA處理組中Ki67,、ICAM - 1和IL - 17陽性角質(zhì)形成細(xì)胞數(shù)量明顯低于模型組，高劑量SA組效果優(yōu)于陽性對(duì)照組CAL,。

3. IHF染色證實(shí)SA對(duì)T細(xì)胞亞群的調(diào)節(jié)

T細(xì)胞亞群調(diào)節(jié)：IHF染色結(jié)果顯示,，SA組中CD3/CD4、CD3/CD8,、FOXP3/CD4和IL - 17A/RORγ細(xì)胞的比例明顯低于模型組,，

表明SA可調(diào)節(jié)T細(xì)胞亞群平衡，抑制IMQ誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng),。

4. SA抗銀屑病作用靶點(diǎn)的網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)預(yù)測(cè)

網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)預(yù)測(cè)：通過網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)分析,，發(fā)現(xiàn)SA的靶點(diǎn)與GSE13355數(shù)據(jù)集中的差異表達(dá)基因有顯著重疊，S100A9,、STAT1和LCN2得分較高,，

提示SA可能通過靶向這些基因發(fā)揮治療作用。

信號(hào)通路和免疫浸潤(rùn)：GO和KEGG分析表明SA主要影響先天免疫反應(yīng),，作用于IL - 17信號(hào)通路,。預(yù)測(cè)STAT1是調(diào)節(jié)S100A9轉(zhuǎn)錄的轉(zhuǎn)錄因子，

分子對(duì)接顯示SA可與STAT1結(jié)合,。免疫浸潤(rùn)相關(guān)性分析表明STAT1和S100A9與多種免疫細(xì)胞相關(guān),，推測(cè)SA通過結(jié)合STAT1抑制S100A9轉(zhuǎn)錄

,，影響下游免疫浸潤(rùn)。

5. SA通過阻斷STAT1和S100A9抑制HaCaT細(xì)胞分化

信號(hào)通路驗(yàn)證：通過多種實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證了SA通過IL - 17A/STAT1/S100A9信號(hào)通路抑制促炎細(xì)胞因子的表達(dá),。Luciferase報(bào)告基因?qū)嶒?yàn)表明STAT1

可結(jié)合S100A9的啟動(dòng)子區(qū)域,，促進(jìn)其轉(zhuǎn)錄。

直接結(jié)合驗(yàn)證：SPR分析顯示SA與STAT1的KD值為9.24 nM,，DARTS和CETSA實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)SA與STAT1直接相互作用,。WB和IFC實(shí)驗(yàn)表明

SA可直接結(jié)合STAT1，影響下游S100A9表達(dá),，抑制IL - 17信號(hào)通路的激活,，從而減輕炎癥。

6. SA對(duì)IL-17 A誘導(dǎo)的HaCaT細(xì)胞銀屑病樣皮損的抑制作用與IL-17 A信號(hào)通路的調(diào)節(jié)有關(guān)

信號(hào)通路變化：WB和IFC實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證了在STAT1 siRNA干擾和SA干預(yù)下,，IL - 17信號(hào)通路的變化,。結(jié)果顯示SA單獨(dú)處理可顯著

降低S100A9、STAT1,、p - STAT1等蛋白的表達(dá)水平,，而在siSTAT1 + SA組中，這些蛋白水平部分恢復(fù),，表明SA可直接結(jié)合STAT1,，

影響下游S100A9表達(dá)，抑制IL - 17信號(hào)通路的激活,，減輕炎癥,。

7. SA對(duì)IMQ誘導(dǎo)銀屑病小鼠T細(xì)胞亞群表達(dá)的調(diào)節(jié)作用

免疫浸潤(rùn)調(diào)節(jié)：在IMQ誘導(dǎo)的小鼠銀屑病模型中，SA可減少Th17細(xì)胞,、濾泡輔助性T細(xì)胞,、M1巨噬細(xì)胞、活化樹突狀細(xì)胞

和中性粒細(xì)胞的浸潤(rùn),，增加調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的浸潤(rùn),，表明調(diào)節(jié)免疫失調(diào)是SA緩解銀屑病的潛在機(jī)制。

研究結(jié)論：

SA通過靶向STAT1結(jié)合,，減少下游S100A9轉(zhuǎn)錄，抑制細(xì)胞增殖和誘導(dǎo)凋亡,，重新平衡T細(xì)胞亞群,，減少炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，改善免疫微環(huán)境,，

減輕小鼠銀屑病癥狀,。

研究的創(chuàng)新性：

shou次發(fā)現(xiàn)新的大環(huán)二萜類化合物SA，具有du特抗銀屑病特性,，明確其靶向STAT1通路及結(jié)合親和力,，拓展了治療潛力,。

研究的不足之處：

采用急性銀屑病模型，無法評(píng)估SA對(duì)慢性銀屑病的作用,；體內(nèi)實(shí)驗(yàn)劑量不能直接轉(zhuǎn)化為臨床劑量,；未驗(yàn)證SA與STAT1結(jié)合位點(diǎn)；

網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)存在不確定性,。

研究展望：

后續(xù)可建立慢性銀屑病模型評(píng)估SA效果,；進(jìn)一步驗(yàn)證體內(nèi)劑量用于臨床；明確SA與STAT1結(jié)合位點(diǎn),；結(jié)合其他研究方法減少

網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)不確定性,；探索SA對(duì)其他皮膚疾病的治療作用。

研究意義：

本研究為銀屑病治療提供新的潛在藥物,，揭示SA作用機(jī)制,，為開發(fā)具有免疫調(diào)節(jié)作用的治療策略提供新見解。有望改善銀屑病患者癥狀,，

提高患者生活質(zhì)量,，具有重要的臨床應(yīng)用前景,。