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浙江泰林生物技術(shù)股份有限公司
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包裝系統(tǒng)密封性,，是指藥品包裝系統(tǒng)防止內(nèi)容物損失、微生物侵入以及其他氣體進(jìn)入的能力。無菌產(chǎn)品的包裝系統(tǒng)是保障產(chǎn)品安全性和質(zhì)量的關(guān)鍵,。用于檢查包裝系統(tǒng)密封性的方法包括微生物挑戰(zhàn)法（浸入或氣溶膠法）,、高壓放電法、激光頂空分析法等,。常用的密封性檢測(cè)方法見表1,。
表1常用的密封完整性檢查方法
法規(guī)背景
2025版中國(guó)藥典《9628無菌藥品包裝系統(tǒng)密封性指導(dǎo)原則標(biāo)準(zhǔn)草案公示稿（第二次）》以及2020年藥審中心發(fā)布的《化學(xué)藥品注射劑包裝系統(tǒng)密封性研究技術(shù)指南（試行）》和《化學(xué)藥品注射劑仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)技術(shù)要求》中指出，對(duì)于無菌制劑,，需要選擇適當(dāng)且經(jīng)過驗(yàn)證的密封性檢查方法對(duì)樣品進(jìn)行檢測(cè),。密封性檢查方法優(yōu)選能夠確定產(chǎn)品最大允許泄露限度的確定性方法。如果方法的靈敏度無法達(dá)到產(chǎn)品最大允許泄露限度水平,，建議至少采用兩種方法進(jìn)行密封性驗(yàn)證,，其中一種推薦使用微生物挑戰(zhàn)法。
USP<1207.2>Package Integrity Leak Test Technologies（密封性泄露檢測(cè)技術(shù)）中也提到,，“當(dāng)沒有經(jīng)過驗(yàn)證的理化泄露測(cè)試方法或當(dāng)測(cè)試結(jié)果要求有防止微生物進(jìn)入的直接證據(jù)時(shí),，浸沒微生物挑戰(zhàn)法是有效的。”
對(duì)于無菌制劑而言,，在產(chǎn)品開發(fā)階段,，需結(jié)合藥品自身特點(diǎn)及生產(chǎn)設(shè)備綜合考慮，選擇合適的密封性檢測(cè)方法,，并對(duì)兩種方法進(jìn)行驗(yàn)證,，進(jìn)而在日常商業(yè)化生產(chǎn)中,，選擇靈敏度最高的方法對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行抽樣檢測(cè),。然而,，對(duì)于熔封產(chǎn)品（如玻璃或塑料安瓿）,，應(yīng)進(jìn)行密封性檢測(cè),。一般出于便利性和商業(yè)化成本的考慮，可以選擇微生物挑戰(zhàn)法對(duì)產(chǎn)品的密封性進(jìn)行研究。
微生物挑戰(zhàn)法介紹
微生物挑戰(zhàn)法是通過將裝有促生長(zhǎng)培養(yǎng)基的包裝浸沒于菌懸液中暴露（液體負(fù)荷挑戰(zhàn)測(cè)試）來評(píng)價(jià)包裝完整性,。通過挑戰(zhàn)微生物后在包裝內(nèi)容物中的生長(zhǎng)來證明泄漏，是一種概率性檢查方法,。2023年版《藥品GMP指南 無菌制劑》中列舉了微生物侵入法驗(yàn)證包裝密封性的實(shí)例,，操作步驟如圖1所示,。
圖1微生物侵入試驗(yàn)法驗(yàn)證密封性實(shí)例—《藥品GMP指南（第2版）無菌制劑》
自2024年2月1日起實(shí)施的團(tuán)標(biāo)TZJPA 002-2023《注射劑包裝密封性檢查 微生物挑戰(zhàn)：浸入式暴露試驗(yàn)要求》提出了對(duì)注射劑包裝密封性檢查相關(guān)的微生物挑戰(zhàn)技術(shù)要求,。該團(tuán)標(biāo)對(duì)微生物挑戰(zhàn)法進(jìn)行了細(xì)致的解讀,，從試驗(yàn)程序、挑戰(zhàn)容器,、微生物選擇,、培養(yǎng)基選擇和樣品準(zhǔn)備、取樣,、挑戰(zhàn)懸液制備以及暴露試驗(yàn)條件等幾個(gè)參數(shù)進(jìn)行規(guī)定,，并對(duì)微生物挑戰(zhàn)法方法靈敏度試驗(yàn)進(jìn)行資料性展示,。
微生物挑戰(zhàn)法存在的難點(diǎn)
微生物挑戰(zhàn)法的試驗(yàn)條件宜采用實(shí)際運(yùn)輸,、使用及工藝中可能遇到的最不利條件,，需考慮微生物種類與濃度,、真空/壓力條件,、測(cè)試時(shí)間,、結(jié)果確認(rèn),、樣品除菌方法等多個(gè)參數(shù),。
需使用濃度較高的菌液，存在生物安全隱患
常用的挑戰(zhàn)微生物包括黏質(zhì)沙雷氏菌,、缺陷短波單胞菌,、銅綠假單胞菌、大腸埃希菌等,。GMP指南和USP 1207要求濃度為105（cfu/ml）,。然而，傳統(tǒng)微生物挑戰(zhàn)法是直接將菌懸液傾倒入測(cè)試罐中,，傾倒過程中菌懸液飛濺會(huì)對(duì)人員安全產(chǎn)生威脅,。
另外，GMP指南和團(tuán)標(biāo)TZJPA 002-2023指出,，當(dāng)挑戰(zhàn)試驗(yàn)結(jié)束后,，需擦干試樣容器外殘余的菌懸液（或用無菌水清洗樣品外壁），并將樣品放入保護(hù)容器或無菌袋中進(jìn)行培養(yǎng),。在擦拭、清洗,、轉(zhuǎn)移過程中,，菌懸液可能會(huì)逸出污染實(shí)驗(yàn)環(huán)境或?qū)θ藛T安全造成威脅。
需模擬實(shí)際環(huán)境中可能出現(xiàn)的壓力變化
由于產(chǎn)品在運(yùn)輸過程中可能出現(xiàn)壓力變化,，例如在飛機(jī)高空運(yùn)輸時(shí),，低壓環(huán)境導(dǎo)致包裝系統(tǒng)內(nèi)氣壓高于環(huán)境氣壓，若出現(xiàn)泄露,，微生物可能會(huì)侵入,。另外，產(chǎn)品在滅菌過程中也可能出現(xiàn)壓力變化,。因此,，微生物挑戰(zhàn)法試驗(yàn)過程中需模擬實(shí)際壓差條件，以達(dá)到最不利條件,。
具體絕對(duì)壓力條件與不同運(yùn)輸海拔之間的關(guān)系 （ASTM D6653/D6653M 壓力換算表）
挑戰(zhàn)試驗(yàn)過程中數(shù)據(jù)的可靠性
GMP指南中明確闡述了數(shù)據(jù)可靠性的整體策略,，其中指出：通過數(shù)據(jù)和記錄追溯到產(chǎn)生數(shù)據(jù)、修改數(shù)據(jù)的個(gè)人或系統(tǒng),，確保數(shù)據(jù)和記錄中的簽名與實(shí)際操作人員一致,；數(shù)據(jù)及記錄在整個(gè)生命周期內(nèi)清晰可讀取、可追溯,、可保存,，在數(shù)據(jù)及記錄中清晰地呈現(xiàn)步驟或事件發(fā)生的順序,。因此，在微生物挑戰(zhàn)試驗(yàn)過程中,，需保證數(shù)據(jù)和記錄的可靠性,，以滿足GMP要求。
解決方案-泰林細(xì)菌侵入測(cè)試儀
BIT-L01
BIT-L01S
泰林生物研發(fā)的細(xì)菌侵入測(cè)試儀解決了微生物挑戰(zhàn)法中的難點(diǎn),。采用細(xì)菌侵入測(cè)試儀進(jìn)行微生物挑戰(zhàn)試驗(yàn),，抽真空、加正壓,、菌液加注以及排放,、清洗、轉(zhuǎn)運(yùn)培養(yǎng),、結(jié)果觀察以及滅菌均在全封閉條件下完成,，可保護(hù)試驗(yàn)人員并防止對(duì)實(shí)驗(yàn)環(huán)境造成污染；可精準(zhǔn)調(diào)壓,，且壓力調(diào)節(jié)范圍滿足實(shí)際環(huán)境可能出現(xiàn)的壓力變化,；試驗(yàn)過程電子數(shù)據(jù)全程保留，可追溯,，不可修改,，支持三級(jí)權(quán)限、電子簽名,，符合GMP要求,。
此外，細(xì)菌侵入測(cè)試儀適用于安瓿瓶,、西林瓶,、輸液袋等多種類型的包裝，可設(shè)置多種配方程序,，滿足不同產(chǎn)品測(cè)試需要,。
產(chǎn)品用途
| ●無菌包裝運(yùn)輸、存儲(chǔ)條件挑戰(zhàn)測(cè)試 | ●藥品穩(wěn)定性研究和驗(yàn)證 |
| ●物理孔徑與微生物穿透對(duì)應(yīng)關(guān)系研究 | ●物理檢驗(yàn)方法有效性驗(yàn)證 |
| ●軋蓋封口工藝驗(yàn)證 | ●注射劑一致性評(píng)價(jià)—包裝完整性測(cè)試 |
總結(jié)
無菌藥品包裝容器的密封性能,，對(duì)于保持藥品的無菌要求至關(guān)重要,。微生物挑戰(zhàn)法可用于驗(yàn)證包裝容器的密封性。細(xì)菌侵入測(cè)試儀是基于微生物挑戰(zhàn)法和色水法,，專門用于無菌藥品包裝完整性的儀器,，通過設(shè)置不同壓力變化的場(chǎng)景條件，驗(yàn)證特定不同包裝容器及密封工藝對(duì)微生物的阻隔性能,。
