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國立成功大學團隊揭示糖基化缺陷的IL-6調(diào)控肺癌進展及耐藥的新機制

時間:2025/1/21閱讀:283
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國立成功大學團隊揭示糖基化缺陷的IL-6調(diào)控肺癌進展及耐藥的新機制

研究人員發(fā)現(xiàn)肺癌中IL6的N-糖基化缺陷會誘導癌細胞轉移和對表皮生長因子酪an酸激酶抑制劑(EGFR-TKIs)產(chǎn)生耐藥性,,揭示了其潛在機制,,為

肺癌治療提供了新的理論依據(jù)和潛在靶點。

研究背景:

肺癌是全球癌癥相關死亡的主要原因之一,,表皮生長因子受體酪an酸激酶抑制劑(EGFR-TKIs)是攜帶敏感EGFR突變的肺腺癌患者的標準治療方法,,

但大多數(shù)患者會產(chǎn)生獲得性耐藥,。IL6與受體結合后可激活多種信號通路,,在肺癌進展和耐藥中起重要作用,,但IL6的糖基化修飾對其功能的影響尚不

清楚。

研究模式圖:

在非小細胞肺癌(NSCLC)細胞中,,在未接受EGFR TKI治療的環(huán)境下,,自分泌的IL6(NG-IL6)主要在N73位點發(fā)生N-糖基化修飾,在T170位點發(fā)

生O-糖基化修飾,。NG-IL6主要激活經(jīng)典的JAK-STAT3軸,,促進細胞增殖。然而,長期使用EGFR TKI治療會導致IL6分泌增加,,同時抑制N-糖基轉移

酶復合物成分(主要是STT3A或STT3B,、RPN1/2、DAD1和 DDOST)的表達,。這種抑制作用使得NG-IL6在N73位點的N-糖基化減少,,進而導致NG-IL6

在N73位點的N -糖基化進一步降低。結果是,,獲得耐藥性后,NG-IL6的比例下降,,而N-糖基化缺陷型IL6(deNG-IL6)的比例增加,。反過來,deNG-IL6

將信號偏好從JAK-STAT3軸轉移到SRC-YAP-SOX2軸,。這種替代激活的SRC-YAP-SOX2信號促進細胞可塑

性,,并導致耐藥性的產(chǎn)生。

國立成功大學團隊揭示糖基化缺陷的IL-6調(diào)控肺癌進展及耐藥的新機制

圖1.長期EGFR TKI治療誘導deNG-IL6驅(qū)動腫瘤耐藥,。

研究方法:

細胞系與動物模型 :使用多種肺癌細胞系和正常支氣管上皮細胞系,,建立了Osimertinib耐藥細胞系和小鼠移植瘤模型。

樣本采集:收集肺癌患者的惡性胸腔積液(MPE)和配對的肺癌組織,,包括未接受TKI治療和TKI耐藥患者的樣本,。

實驗技術:采用Western blotting、ELISA,、基因集富集分析(GSEA),、免疫沉淀、質(zhì)譜分析,、細胞遷移和侵襲實驗,、動物體內(nèi)轉移實驗等多種技術

手段。

主要研究結果:

1. IL-6N-糖基化修飾

國立成功大學團隊揭示糖基化缺陷的IL-6調(diào)控肺癌進展及耐藥的新機制

圖2  肺癌細胞中IL-6的N-糖基化修飾

從肺癌患者惡性胸腔積液(MPE)中分離的肺腺癌細胞和多種肺癌細胞系分泌的 IL6 存在兩種形式(H-IL6和L-IL6,,重鏈/輕鏈),,且H/L比值于

不同細胞系間存在差異。GSEA分析發(fā)現(xiàn)與N-糖基化過程相關的基因在癌癥組織中富集,。抑制劑處理和酶切實驗等證實H-IL6的形成依賴于

N-糖基化修飾,。

2.  N-糖基化IL6促進酪an酸磷酸化STAT3的核滯留而deNG-IL6誘導EMT的基因特征

國立成功大學團隊揭示糖基化缺陷的IL-6調(diào)控肺癌進展及耐藥的新機制

圖3 N-糖基化IL6促進酪an酸磷酸化STAT3的核滯留

研究者預測了兩個潛在的N-糖位點(N73和N172)和四個可能的O-糖位點(T166,T171,,T170和S174)存在于hIL 6中,。MS結果表明聚糖鏈位于

N73、N172和T170,,結合通過WB結果分析確定了IL6聚糖鏈的主要附著位點是N73 + T170,,而非N172 + T170。

構建野生型和突變型IL6質(zhì)粒轉染細胞,發(fā)現(xiàn)N73Q-IL6缺失H-IL6條帶,,表明N73位點的糖基化對IL6功能有重要影響,。構建野生型和突變型IL6

質(zhì)粒轉染細胞,發(fā)現(xiàn)N73Q-IL6缺失H-IL6條帶,,表明N73位點的糖基化對IL6 功能有重要影響,。與N73Q-IL6相比,NG-IL6可促進STAT3的酪an酸

磷酸化和核滯留,,延長STAT3激活時間,;而N73Q-IL6則誘導 STAT3激活時間縮短,并改變下游信號偏好,,激活SRC-YAP-SOX2軸,;此外,N73Q

-IL6可誘導上皮-間質(zhì)轉化(EMT)相關基因表達,,促進肺癌細胞的遷移和侵襲能力,,在體內(nèi)可增強肺癌細胞的轉移能力,且這些作用可被針對

SRC,、YAP 和SOX2的抑制劑或shRNAs抑制,;

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圖4 deNG-IL6誘導非小細胞肺癌的EMT、遷移和轉移

此外,,EGFR-TKI處理可誘導deNG-IL6的增加,,IL6糖基化狀態(tài)的這種變化可以將GP130受體的下游信號傳導從JAK-STAT 3切換到SRC-YAP-SOX2。

同時,,具有高水平deNG-IL6的肺癌細胞傾向于具有EMT相關特性,,可轉移到其他器官,

并表現(xiàn)出對EGFR-TKI的抗性,。

國立成功大學團隊揭示糖基化缺陷的IL-6調(diào)控肺癌進展及耐藥的新機制

圖5 deNG-IL6將GP130信號偏好從JAK-STAT3切換到SRC-YAP軸

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圖6 SOX2參與deNG-IL6誘導SRC-YAP軸驅(qū)動的腫瘤細胞遷移和轉移

3. Osimertinib誘導deNG-IL6的表達及SRC-YAP-OX2軸的激活

長期使用EGFR-TKI Osimertinib治療可誘導NG-IL6表達減少和deNG-IL6升高,,從而導致肺癌細胞對EGFR-TKI產(chǎn)生耐藥性。

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圖7 Osimertinib誘導deNG-IL6的表達和隨后SRC-YAP-OX2軸的激活

阻斷IL6的受體GP130和GP80后,,各種細胞系中由WT-IL6和N73 Q-IL6所誘導的STAT 3活性降低,,而SRC-YAP軸信號的激活增加,這些數(shù)據(jù)表明 OR

細胞分泌的deNG-IL6不僅維持細胞存活,,也有利于細胞遷移,。


國立成功大學團隊揭示糖基化缺陷的IL-6調(diào)控肺癌進展及耐藥的新機制

4. EGFR-TKI耐藥的NSCLC患者表現(xiàn)出高deNG-IL6表達和從JAK-STAT3SRC-YAP的軸信號移位

為了證明deNG-IL6在NSCLC患者中的存在,研究從對EGFR TKIs具有na?ve(治療前)或耐藥(發(fā)生耐藥后)的患者的MPE中分離出MPECs,,

na?ve MPECs分泌H-IL6 多于 L-IL6,,而在EGFR TKIs耐藥MPECs中則相反。同時,,RNA測序的富集結果表明,,N-糖基化過程在OSTu中增強

而在ORTu中減弱,。

國立成功大學團隊揭示糖基化缺陷的IL-6調(diào)控肺癌進展及耐藥的新機制

圖9 EGFR-TKI耐藥的NSCLC患者表現(xiàn)出高deNG-IL6表達和從JAK-STAT3到SRC-YAP的軸信號移位

EGFR-TKI 耐藥患者的MPECs中deNG-IL6比例增加,且腫瘤組織中STAT3信號減弱,,SRC信號增強,,進一步證明了deNG-IL6與耐藥和轉移的相關

性臨床樣本分析顯示,EGFR-TKI 耐藥患者的MPECs中deNG-IL6比例增加,,且腫瘤組織中STAT3信號減弱,,SRC信號增強,

進一步證明了deNG-IL6與耐藥和轉移的相關性,。

研究結論:

1. 在NSCLC中,,IL6主要在N73位點發(fā)生N-糖基化修飾,該修飾影響其下游信號通路的激活,,N-糖基化缺陷的IL6可誘導EMT,、遷移、轉移和耐藥,。

2. EGFR-TKI治療可降低肺癌細胞中N-糖基化相關酶的表達,導致IL6的N-糖基化減少,,進而激活SRC-YAP-SOX2軸,,促進癌細胞的可塑性和耐藥性。

3. 監(jiān)測IL6的糖基化狀態(tài)可能有助于預測肺癌的進展和EGFR-TKI耐藥性,,為肺癌的治療提供新的潛在靶點和生物標志物,。



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