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中級(jí)會(huì)員 | 第6年

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細(xì)胞焦亡的多米諾效應(yīng)-胞外囊泡傳播新途徑

時(shí)間:2025/1/16閱讀:239
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研究背景:

細(xì)胞焦亡(Pyroptosis)又稱細(xì)胞炎性壞死,,是一種程序性細(xì)胞死亡方式,近年來才被發(fā)現(xiàn)并證實(shí),。細(xì)胞焦亡是由gasderminGSDMs)介導(dǎo)的,,具體為gasdermin-DGSDMD)在被caspase-1caspase-11/4/5切割后,釋放出其N端結(jié)構(gòu)域,,該結(jié)構(gòu)域具有結(jié)合膜脂并在細(xì)胞膜上打孔的活性,,導(dǎo)致細(xì)胞滲透壓變化而發(fā)生脹大,直至最終細(xì)胞膜破裂,。這一過程中,,細(xì)胞會(huì)釋放促炎細(xì)胞因子,如IL-1βIL-18,,以及損傷相關(guān)分子模式(DAMPs),,進(jìn)而激活強(qiáng)烈的炎癥反應(yīng)。

細(xì)胞焦亡是機(jī)體一種重要的天然免疫反應(yīng),,在抗擊感染中發(fā)揮著關(guān)鍵作用,。適度的細(xì)胞焦亡可有效清除被病原體感染的細(xì)胞,通過增強(qiáng)炎癥反應(yīng),,幫助免疫系統(tǒng)識(shí)別并清除病原體,。然而,過度的細(xì)胞焦亡可能導(dǎo)致過度和持續(xù)的炎癥反應(yīng),,從而引發(fā)炎癥性疾病,,但是細(xì)胞焦對(duì)炎癥的潛在影響機(jī)制,尚不清楚,。20241226日,,Wright Skylar S及其團(tuán)隊(duì)探討了焦亡細(xì)胞對(duì)旁觀者細(xì)胞誘發(fā)焦亡的作用機(jī)制。

 

研究目的

本研究旨在探索細(xì)胞焦亡是否能夠傳播到旁觀者細(xì)胞,,以及這種傳播的機(jī)制和潛在影響,。

 

研究方法:

細(xì)胞共培養(yǎng)實(shí)驗(yàn): 研究人員使用細(xì)胞共培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)研究了細(xì)胞焦亡細(xì)胞是否能夠誘導(dǎo)旁觀者細(xì)胞的死亡。

小鼠模型: 研究人員使用小鼠模型研究了細(xì)胞焦亡細(xì)胞是否能夠在體內(nèi)誘導(dǎo)旁觀者細(xì)胞的死亡,。

胞外囊泡(EVs)分離和鑒定: 研究人員通過超速離心和尺寸排除色譜法(SEC)從細(xì)胞焦亡細(xì)胞中分離和鑒定了EVs,,使用DNA-PAINT超分辨率顯微鏡技術(shù)和免疫電子顯微鏡技術(shù)來揭示細(xì)胞焦亡EVs上的GSDMD孔結(jié)構(gòu)。

EVs 誘導(dǎo)細(xì)胞死亡的機(jī)制:研究人員研究了 EVs 誘導(dǎo)細(xì)胞死亡的機(jī)制,,并證實(shí)了 EVs 上的 GSDMD 穴孔結(jié)構(gòu),。

EVs 的致病性:研究人員研究了 EVs 的致病性,并證實(shí)了 EVs 能夠在體內(nèi)誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)和組織損傷。

實(shí)驗(yàn)結(jié)果:

1,、細(xì)胞焦亡可以傳播到旁觀者細(xì)胞的質(zhì)膜上: 研究人員發(fā)現(xiàn),,細(xì)胞焦亡細(xì)胞可以誘導(dǎo)旁觀者細(xì)胞的死亡,這種傳播是獨(dú)立于細(xì)胞接觸的,,并且通過分泌因子介導(dǎo),。

 

1. 炎癥小體介導(dǎo)的焦亡在體外和體內(nèi)細(xì)胞間傳播

 

2、EVs 作為傳播介質(zhì): 研究人員發(fā)現(xiàn),,細(xì)胞焦亡細(xì)胞釋放的 EVs 包含活化的 GSDMD 穴孔,,并將其轉(zhuǎn)移到旁觀者細(xì)胞上,導(dǎo)致旁觀者細(xì)胞的死亡,。此外,,研究還發(fā)現(xiàn)這些EVs能夠觸發(fā)多種細(xì)胞類型的旁觀者細(xì)胞死亡,包括巨噬細(xì)胞,、HeLa細(xì)胞和HEK293T細(xì)胞,。

細(xì)胞焦亡的胞外囊泡介導(dǎo)細(xì)胞之間的焦亡傳播

 

3、GSDMD 穴孔的移植: 研究人員使用DNA-PAINT超分辨率顯微鏡和免疫電鏡技術(shù)證實(shí)了 EVs 上的 GSDMD 穴孔結(jié)構(gòu),,并證明了 GSDMD 穴孔可以從 EVs 轉(zhuǎn)移到旁觀者細(xì)胞膜上,,導(dǎo)致旁觀者細(xì)胞的細(xì)胞外裂解。

 

細(xì)胞焦亡細(xì)胞釋放胞外囊泡通過GSDMD傳播旁觀者細(xì)胞焦亡發(fā)生

 

4,、EVs 的致病性: 研究人員證實(shí)了細(xì)胞焦亡 EVs 能夠在體內(nèi)誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)和組織損傷,,并增強(qiáng)已有的炎癥反應(yīng)。

焦亡性囊泡攜帶GSDMD膜孔對(duì)旁觀者細(xì)胞產(chǎn)生致病效應(yīng)

 

實(shí)驗(yàn)結(jié)論:

本研究揭示了細(xì)胞間通過EVs傳播GSDMD孔,,從而傳播細(xì)胞焦亡的機(jī)制,。這種通過EVsGSDMD孔移植在旁觀者細(xì)胞上的過程,揭示了疾病相關(guān)旁觀者細(xì)胞死亡的級(jí)聯(lián)關(guān)系,,產(chǎn)生多米諾效應(yīng),。

 

個(gè)人啟發(fā):

這項(xiàng)研究為理解細(xì)胞焦亡在疾病中的作用提供了新的視角,尤其是在敗血癥等炎癥性疾病中,。由于細(xì)胞焦亡與廣泛的細(xì)胞死亡和不良預(yù)后相關(guān),,這項(xiàng)研究可能有助于開發(fā)新的治療策略,即針對(duì)細(xì)胞焦亡 EVs 的治療方法:例如焦亡型EVs 清除劑或焦亡型 EVs 抑制劑,,以抑制細(xì)胞焦亡傳播和炎癥性疾病,。此外,這項(xiàng)研究還可能對(duì)癌癥治療和抗腫瘤免疫反應(yīng)有所啟發(fā),,因?yàn)榧?xì)胞焦亡在調(diào)節(jié)抗腫瘤免疫中也扮演著角色,。

感染性疾病治療:

1)增強(qiáng)抗菌免疫反應(yīng)細(xì)胞焦亡 EVs 可以通過釋放促炎細(xì)胞因子和免疫原性物質(zhì)來激活免疫系統(tǒng),并增強(qiáng)抗菌免疫反應(yīng),。因此,,細(xì)胞焦亡 EVs 可以作為一種免疫調(diào)節(jié)劑,,用于治療感染性疾病。

2)靶向病原體細(xì)胞焦亡 EVs 可能含有抗微生物肽或抗體,,可以直接靶向和殺滅病原體,。 因此,細(xì)胞焦亡 EVs 可以作為一種抗微生物治療劑,,用于治療感染性疾病。

抗腫瘤治療包括:

1)免疫原性細(xì)胞死亡(ICD): 細(xì)胞焦亡是一種 ICD 形式,,可以促進(jìn)腫瘤抗原的釋放和抗原呈遞,,從而激活免疫系統(tǒng)并增強(qiáng)抗腫瘤免疫反應(yīng)。因此,,細(xì)胞焦亡 EVs 可以作為一種腫瘤疫苗,,用于增強(qiáng)抗腫瘤免疫治療的效果。

2)靶向腫瘤血管生成細(xì)胞焦亡 EVs 可能含有抑制腫瘤血管生成的因子,,例如血管生成抑制因子或 miRNA,。因此,細(xì)胞焦亡 EVs 可以作為一種抗血管生成治療劑,,用于抑制腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移,。

3)調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境細(xì)胞焦亡 EVs 可以通過調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境中的免疫細(xì)胞和細(xì)胞因子來抑制腫瘤生長(zhǎng)。例如,,細(xì)胞焦亡 EVs 可以抑制腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞 (TAMs) 的募集和活化,,從而抑制腫瘤生長(zhǎng)。

自身免疫性疾病治療:

調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)細(xì)胞焦亡 EVs 可以通過調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞的功能和活性來抑制自身免疫反應(yīng),。 因此,,細(xì)胞焦亡 EVs 可以作為一種免疫調(diào)節(jié)劑,用于治療自身免疫性疾病,。

組織修復(fù)和再生:

促進(jìn)組織修復(fù)細(xì)胞焦亡 EVs 可能含有促進(jìn)組織修復(fù)和再生的因子,,例如生長(zhǎng)因子或細(xì)胞因子。 因此,,細(xì)胞焦亡 EVs 可以作為一種組織修復(fù)和再生治療劑,,用于治療組織損傷和疾病。


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