美國(guó)食品藥品管理局(FDA)及相關(guān)的組織，致力于制定長(zhǎng)期法規(guī)服務(wù)大眾,，確保藥品的效力,、一致性和純度。當(dāng)前《優(yōu)良操作規(guī)范(current Good Manufacturing Practices,，cGMPs)》中的法規(guī)條例要求生產(chǎn)商按照詳細(xì)的過(guò)程和規(guī)范, 來(lái)確保產(chǎn)品質(zhì)量和安全1,。
長(zhǎng)久以來(lái)，醫(yī)藥行業(yè)設(shè)計(jì)清潔驗(yàn)證程序時(shí),，都圍繞來(lái)源于HPLC數(shù)據(jù)的主觀的限值和不切實(shí)際的回收率測(cè)試,。實(shí)際上，很多淋洗樣品都只是達(dá)到藥典對(duì)于產(chǎn)品放行的規(guī)定,，而非設(shè)備放行規(guī)定,。
這篇應(yīng)用文章旨在啟發(fā)讀者，重新思考目前清潔驗(yàn)證中使用的分析方法,，并質(zhì)疑是否在合適的應(yīng)用中使用了合適的方法,。
當(dāng)前階段
過(guò)去的幾十年，其他行業(yè)已開(kāi)始陸續(xù)使用因技術(shù)發(fā)展而產(chǎn)生的過(guò)程質(zhì)控戰(zhàn)略,，事實(shí)證明其更高效,，更有效。但是醫(yī)藥行業(yè)卻因?yàn)楦鞣N原因?qū)τ谶@一改進(jìn)戰(zhàn)略的采納過(guò)于緩慢,，其中,，過(guò)程分析技術(shù)(PAT)的監(jiān)管不確定性就是原因之一。另外,，之前對(duì)于清潔過(guò)程驗(yàn)證的檢查指南(1993)被USFDA以外的監(jiān)察機(jī)構(gòu),，指導(dǎo)性機(jī)構(gòu)(ICH，PIC/s)所廣泛采用,，用于指導(dǎo)客戶使用一個(gè)簡(jiǎn)單框架或生命周期法來(lái)進(jìn)行清潔過(guò)程的驗(yàn)證,。
然而，近業(yè)內(nèi)和監(jiān)管者同時(shí)注意到，使用TOC方法能實(shí)現(xiàn)質(zhì)量的提升和成本的控制,，很多制藥企業(yè)開(kāi)始采用非專屬性方法進(jìn)行實(shí)時(shí)放行,，以及清潔過(guò)程控制和生產(chǎn)設(shè)備放行。指導(dǎo)文件,，如FDA PAT文檔所描述的,，及FDA 2011年《過(guò)程驗(yàn)證指南》，提供了如何使用非專屬性方法,，以符合cGMP關(guān)鍵的中清潔應(yīng)用的框架,。過(guò)程驗(yàn)證指南文檔對(duì)過(guò)程驗(yàn)證生命周期方法的定義如下：2.3
期望階段
總有機(jī)碳(TOC)是一種關(guān)鍵質(zhì)量屬性(CQA，Critical Quality Attribute),，是檢測(cè)清潔的關(guān)鍵過(guò)程參數(shù)(CPP,，Critical Process Parameters)的眾多手段之一。依靠定期實(shí)驗(yàn)室淋洗或棉簽取樣的專屬性方法(例如HPLC),，與使用已確認(rèn),、經(jīng)方法驗(yàn)證并在清潔驗(yàn)證生命周期的各關(guān)鍵步驟使用TOC儀相比較，前者相對(duì)效率低且不可靠,。
但是,，這種TOC的應(yīng)用只能與清潔相關(guān)的過(guò)程驗(yàn)證生命周期方法配合使用。在這一應(yīng)用中每個(gè)階段都可能影響TOC值,。例如,，用戶需要了解潛在的使用TOC時(shí)所需的各種因素，及其對(duì)分析方法產(chǎn)生的影響,。
未來(lái)階段
要注意到,，大部分的藥典方法都不是專門為確認(rèn)持續(xù)過(guò)程的分析儀,，而預(yù)定或設(shè)計(jì)的,。法規(guī)的指南建議用戶可考慮將TOC方法作為清潔驗(yàn)證或確認(rèn)的測(cè)試方法的一種“可替代的分析方法”。1 簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō),，用戶有責(zé)任通過(guò)規(guī)定的方法與工藝驗(yàn)證過(guò)程,，對(duì)其預(yù)定的用途，建立分析儀的適用性,。
除了為清潔過(guò)程驗(yàn)證所使用的方法建立系統(tǒng)適用性,，在清潔驗(yàn)證生命周期中還有其他重要步驟需要考慮，以確保TOC符合cGMP,、質(zhì)量專章與行業(yè)指導(dǎo)文件,。
步驟如下：
設(shè)計(jì)
· 生產(chǎn)設(shè)備的目標(biāo)用途
· 清潔劑和差情況的化合物
· 對(duì)生產(chǎn)設(shè)備的 TOC 取樣(棉簽或淋洗法)
· 回收率百分比研究
· 驗(yàn)收限值或標(biāo)準(zhǔn)(風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和工藝產(chǎn)能)
· 分析儀器確認(rèn)(USP<1058>)
· 其他驗(yàn)證方法(ICH Q2r1)
確認(rèn)(生產(chǎn)設(shè)備)
· 生產(chǎn)設(shè)備的TOC取樣(棉簽或淋洗法)
持續(xù)確效
· 生產(chǎn)設(shè)備的TOC取樣(棉簽或淋洗法)
采取行動(dòng)
如之前所述，越來(lái)越多的公司正在使用TOC分析進(jìn)行清潔驗(yàn)證,，因?yàn)樗?、更?jiǎn)便，而且比其他分析方法更經(jīng)濟(jì),。TOC方法的樣品檢測(cè)量大,，并減少了清潔驗(yàn)證協(xié)議實(shí)施的時(shí)間,。即便在生物制藥行業(yè)經(jīng)常遇到的化合物難溶于水，或者含大量蛋白質(zhì)情況下,，也依舊有效,，盡管如果清潔過(guò)程的設(shè)計(jì)是有效的話，這些化合物不應(yīng)該存在,。另外,，F(xiàn)DA在檢測(cè)污染物殘留的規(guī)章指南中，已經(jīng)接受了TOC方法,。
很簡(jiǎn)單地就可以斷定,，在清潔驗(yàn)證的生命周期中，多種化合物必然需要多種分析測(cè)試,。在多種測(cè)試中,，某些意料之外的雜質(zhì)或清潔劑可能會(huì)被忽略，又或者在色譜法分析中出現(xiàn)未知峰,。TOC能測(cè)出多種目標(biāo)化合物,，因?yàn)樗且环N非專屬性方法。然而,，遵循以下步驟,，以確保成功的轉(zhuǎn)換及正確應(yīng)用的實(shí)施還是非常重要的：
分析儀器的確認(rèn)
分析儀器確認(rèn)是一個(gè)過(guò)程，確保對(duì)特定測(cè)試使用分析方法是能符合目標(biāo)用途的,。根據(jù)cGMP規(guī)定,，“企業(yè)所使用的檢測(cè)方法的準(zhǔn)確度，靈敏度(檢測(cè)限),，專屬性和重現(xiàn)性(精確度)必須確立并有文件證明,。”2在這種情況下用TOC法進(jìn)行清潔過(guò)程驗(yàn)證的測(cè)試之前，對(duì)分析儀器進(jìn)行嚴(yán)格的確認(rèn)就尤為重要,。此方法包括由USP<1058>所建議的安裝確認(rèn),、運(yùn)行確認(rèn)和性能確認(rèn)(IQ/OQ/PQ)。
方法和過(guò)程驗(yàn)證
清潔驗(yàn)證的TOC實(shí)施方案通常由四個(gè)關(guān)鍵部分組成,，以確保有效,、高效地轉(zhuǎn)換為用TOC分析進(jìn)行清潔過(guò)程驗(yàn)證。
· 回收率(可行性)測(cè)試
回收率測(cè)試或者可行性測(cè)試常被作為建議方法,，以確定分析物是否適用TOC方法,。通常，這種研究只要確定在工藝物料流中,，哪種化合物是難從設(shè)備表面清除的,。這一研究的目的是為了論證，設(shè)備表面或水溶液中，目標(biāo)化合物的回收率,。研究應(yīng)該在可控條件下的實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行,，但應(yīng)盡可能反映制藥生產(chǎn)中清潔過(guò)程的真實(shí)情況。
· 方法驗(yàn)證和取樣靈敏度測(cè)定模板
規(guī)定指出,，制藥或生物制藥企業(yè)必須有文件記錄的程序,，包含一系列額外進(jìn)行的對(duì)清潔過(guò)程方法驗(yàn)證的測(cè)試。這些協(xié)議用于證明一個(gè)系統(tǒng)或過(guò)程(常見(jiàn)或特殊的),，能在可靠的方式及控制中實(shí)現(xiàn)其目標(biāo)用途,，生產(chǎn)出的產(chǎn)品能持續(xù)滿足之前確定的規(guī)格。這些規(guī)范采用了ICH Q2r1中提及的驗(yàn)證特性,，包括線性,、準(zhǔn)確度和精確度。此外,，基于直接與間接取樣技術(shù)確定靈敏度,，是好的操作。3
· 設(shè)備性能確認(rèn)
通常,，所有制藥處理設(shè)備,、管路、連接器,、玻璃器皿和備件的自動(dòng)或手動(dòng)清洗順序,，都按照同樣的工藝流程，即在后的淋洗步驟時(shí)采樣,，并使用經(jīng)驗(yàn)證的分析方法進(jìn)行分析,。這個(gè)步驟通常會(huì)包括TOC、電導(dǎo)率,、內(nèi)毒素,、微生物限度和pH。其他用于設(shè)備性能確認(rèn)的分析包括產(chǎn)品專屬性試驗(yàn),。然而,，TOC僅僅是確認(rèn)生產(chǎn)設(shè)備的眾多工具之一。4.5
· 持續(xù)確效(日常監(jiān)控或產(chǎn)品切換)
TOC僅僅是清潔過(guò)程的驗(yàn)證狀態(tài)或產(chǎn)品切換時(shí)的日常監(jiān)控的多種手段之一,。也有其他*的方法，在實(shí)驗(yàn)室以外,，收集樣品,，分析TOC，并報(bào)告結(jié)果或通過(guò)/失敗標(biāo)準(zhǔn),。若把TOC方法從實(shí)驗(yàn)室轉(zhuǎn)換至生產(chǎn)區(qū)域,，能實(shí)時(shí)“在使用點(diǎn)“檢測(cè)，這將是一個(gè)有效果且有效率的途徑。但是在轉(zhuǎn)換前,，必須建立并執(zhí)行比較性協(xié)議,。1
參考文獻(xiàn)
1. FDA網(wǎng)站：www.fda.gov/cder/guidance/cGMPs/equipment.htm#TOC
2. “黃金表格(The Gold Sheet).” FDC 報(bào)告，March 2005
3. FDA 網(wǎng)站：www.accessdata.fda.gov/scripts/wlcfm/indexdate.cfm
4. FDA指導(dǎo)文檔：制藥質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室檢查指南(Guide to Inspection of Pharmaceutical Quality Control Laboratories)
5. 假設(shè)生產(chǎn)設(shè)備的日常維護(hù)時(shí)停產(chǎn)(This assumes a production shut down for routine maintenance on manufacturing equipment.)
6. Andrew W. Walsh
7. USP <643>總有機(jī)碳(Total Organic Carbon)
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