美國食品藥品管理局(FDA)及相關(guān)的組織,，致力于制定長期法規(guī)服務(wù)大眾,，確保藥品的效力、一致性和純度,。當(dāng)前《優(yōu)良操作規(guī)范(current Good Manufacturing Practices,，cGMPs)》中的法規(guī)條例要求生產(chǎn)商按照詳細的過程和規(guī)范, 來確保產(chǎn)品質(zhì)量和安全1。
長久以來,，醫(yī)藥行業(yè)設(shè)計清潔驗證程序時,，都圍繞來源于HPLC數(shù)據(jù)的主觀的限值和不切實際的回收率測試。實際上,，很多淋洗樣品都只是達到藥典對于產(chǎn)品放行的規(guī)定,，而非設(shè)備放行規(guī)定。
這篇應(yīng)用文章旨在啟發(fā)讀者,，重新思考目前清潔驗證中使用的分析方法,，并質(zhì)疑是否在合適的應(yīng)用中使用了合適的方法,。
當(dāng)前階段
過去的幾十年，其他行業(yè)已開始陸續(xù)使用因技術(shù)發(fā)展而產(chǎn)生的過程質(zhì)控戰(zhàn)略,，事實證明其更高效,，更有效。但是醫(yī)藥行業(yè)卻因為各種原因?qū)τ谶@一改進戰(zhàn)略的采納過于緩慢,，其中,，過程分析技術(shù)(PAT)的監(jiān)管不確定性就是原因之一。另外,，之前對于清潔過程驗證的檢查指南(1993)被USFDA以外的監(jiān)察機構(gòu),，指導(dǎo)性機構(gòu)(ICH，PIC/s)所廣泛采用,，用于指導(dǎo)客戶使用一個簡單框架或生命周期法來進行清潔過程的驗證,。
然而，近業(yè)內(nèi)和監(jiān)管者同時注意到,，使用TOC方法能實現(xiàn)質(zhì)量的提升和成本的控制,，很多制藥企業(yè)開始采用非專屬性方法進行實時放行，以及清潔過程控制和生產(chǎn)設(shè)備放行,。指導(dǎo)文件,，如FDA PAT文檔所描述的，及FDA 2011年《過程驗證指南》,，提供了如何使用非專屬性方法,，以符合cGMP關(guān)鍵的中清潔應(yīng)用的框架。過程驗證指南文檔對過程驗證生命周期方法的定義如下：2.3
期望階段
總有機碳(TOC)是一種關(guān)鍵質(zhì)量屬性(CQA,，Critical Quality Attribute),，是檢測清潔的關(guān)鍵過程參數(shù)(CPP，Critical Process Parameters)的眾多手段之一,。依靠定期實驗室淋洗或棉簽取樣的專屬性方法(例如HPLC),，與使用已確認、經(jīng)方法驗證并在清潔驗證生命周期的各關(guān)鍵步驟使用TOC儀相比較,，前者相對效率低且不可靠,。
但是，這種TOC的應(yīng)用只能與清潔相關(guān)的過程驗證生命周期方法配合使用,。在這一應(yīng)用中每個階段都可能影響TOC值,。例如，用戶需要了解潛在的使用TOC時所需的各種因素,，及其對分析方法產(chǎn)生的影響,。
未來階段
要注意到，大部分的藥典方法都不是專門為確認持續(xù)過程的分析儀,，而預(yù)定或設(shè)計的,。法規(guī)的指南建議用戶可考慮將TOC方法作為清潔驗證或確認的測試方法的一種“可替代的分析方法”,。1 簡單來說，用戶有責(zé)任通過規(guī)定的方法與工藝驗證過程,，對其預(yù)定的用途,，建立分析儀的適用性。
除了為清潔過程驗證所使用的方法建立系統(tǒng)適用性,，在清潔驗證生命周期中還有其他重要步驟需要考慮,，以確保TOC符合cGMP、質(zhì)量專章與行業(yè)指導(dǎo)文件,。
步驟如下：
設(shè)計
· 生產(chǎn)設(shè)備的目標用途
· 清潔劑和差情況的化合物
· 對生產(chǎn)設(shè)備的 TOC 取樣(棉簽或淋洗法)
· 回收率百分比研究
· 驗收限值或標準(風(fēng)險評估和工藝產(chǎn)能)
· 分析儀器確認(USP<1058>)
· 其他驗證方法(ICH Q2r1)
確認(生產(chǎn)設(shè)備)
· 生產(chǎn)設(shè)備的TOC取樣(棉簽或淋洗法)
持續(xù)確效
· 生產(chǎn)設(shè)備的TOC取樣(棉簽或淋洗法)
采取行動
如之前所述,，越來越多的公司正在使用TOC分析進行清潔驗證，因為它更快,、更簡便,，而且比其他分析方法更經(jīng)濟。TOC方法的樣品檢測量大,，并減少了清潔驗證協(xié)議實施的時間,。即便在生物制藥行業(yè)經(jīng)常遇到的化合物難溶于水，或者含大量蛋白質(zhì)情況下,，也依舊有效,，盡管如果清潔過程的設(shè)計是有效的話,，這些化合物不應(yīng)該存在,。另外，F(xiàn)DA在檢測污染物殘留的規(guī)章指南中,，已經(jīng)接受了TOC方法,。
很簡單地就可以斷定，在清潔驗證的生命周期中,，多種化合物必然需要多種分析測試,。在多種測試中，某些意料之外的雜質(zhì)或清潔劑可能會被忽略,，又或者在色譜法分析中出現(xiàn)未知峰,。TOC能測出多種目標化合物，因為它是一種非專屬性方法,。然而,，遵循以下步驟，以確保成功的轉(zhuǎn)換及正確應(yīng)用的實施還是非常重要的：
分析儀器的確認
分析儀器確認是一個過程,，確保對特定測試使用分析方法是能符合目標用途的,。根據(jù)cGMP規(guī)定，“企業(yè)所使用的檢測方法的準確度,，靈敏度(檢測限),，專屬性和重現(xiàn)性(精確度)必須確立并有文件證明,。”2在這種情況下用TOC法進行清潔過程驗證的測試之前，對分析儀器進行嚴格的確認就尤為重要,。此方法包括由USP<1058>所建議的安裝確認,、運行確認和性能確認(IQ/OQ/PQ)。
方法和過程驗證
清潔驗證的TOC實施方案通常由四個關(guān)鍵部分組成,，以確保有效,、高效地轉(zhuǎn)換為用TOC分析進行清潔過程驗證。
· 回收率(可行性)測試
回收率測試或者可行性測試常被作為建議方法,，以確定分析物是否適用TOC方法,。通常，這種研究只要確定在工藝物料流中,，哪種化合物是難從設(shè)備表面清除的,。這一研究的目的是為了論證，設(shè)備表面或水溶液中,，目標化合物的回收率,。研究應(yīng)該在可控條件下的實驗室進行，但應(yīng)盡可能反映制藥生產(chǎn)中清潔過程的真實情況,。
· 方法驗證和取樣靈敏度測定模板
規(guī)定指出,，制藥或生物制藥企業(yè)必須有文件記錄的程序，包含一系列額外進行的對清潔過程方法驗證的測試,。這些協(xié)議用于證明一個系統(tǒng)或過程(常見或特殊的),，能在可靠的方式及控制中實現(xiàn)其目標用途，生產(chǎn)出的產(chǎn)品能持續(xù)滿足之前確定的規(guī)格,。這些規(guī)范采用了ICH Q2r1中提及的驗證特性,，包括線性、準確度和精確度,。此外,，基于直接與間接取樣技術(shù)確定靈敏度，是好的操作,。3
· 設(shè)備性能確認
通常,，所有制藥處理設(shè)備、管路,、連接器,、玻璃器皿和備件的自動或手動清洗順序，都按照同樣的工藝流程,，即在后的淋洗步驟時采樣,，并使用經(jīng)驗證的分析方法進行分析。這個步驟通常會包括TOC、電導(dǎo)率,、內(nèi)毒素,、微生物限度和pH。其他用于設(shè)備性能確認的分析包括產(chǎn)品專屬性試驗,。然而,，TOC僅僅是確認生產(chǎn)設(shè)備的眾多工具之一。4.5
· 持續(xù)確效(日常監(jiān)控或產(chǎn)品切換)
TOC僅僅是清潔過程的驗證狀態(tài)或產(chǎn)品切換時的日常監(jiān)控的多種手段之一,。也有其他*的方法,，在實驗室以外，收集樣品,，分析TOC,，并報告結(jié)果或通過/失敗標準。若把TOC方法從實驗室轉(zhuǎn)換至生產(chǎn)區(qū)域,，能實時“在使用點“檢測,，這將是一個有效果且有效率的途徑。但是在轉(zhuǎn)換前,，必須建立并執(zhí)行比較性協(xié)議,。1
參考文獻
1. FDA網(wǎng)站：www.fda.gov/cder/guidance/cGMPs/equipment.htm#TOC
2. “黃金表格(The Gold Sheet).” FDC 報告，March 2005
3. FDA 網(wǎng)站：www.accessdata.fda.gov/scripts/wlcfm/indexdate.cfm
4. FDA指導(dǎo)文檔：制藥質(zhì)量控制實驗室檢查指南(Guide to Inspection of Pharmaceutical Quality Control Laboratories)
5. 假設(shè)生產(chǎn)設(shè)備的日常維護時停產(chǎn)(This assumes a production shut down for routine maintenance on manufacturing equipment.)
6. Andrew W. Walsh
7. USP <643>總有機碳(Total Organic Carbon)
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