二手真空冷凍干燥機(jī)真空凍干技術(shù)除了在醫(yī)藥,、生物制品,、食品、血液制品,、活性物質(zhì)領(lǐng)域之外的領(lǐng)域得到廣泛應(yīng)用,。

 

二手真空冷凍干燥機(jī)的基本原理是基于水的三態(tài)變化。水有固態(tài),、液態(tài)和氣態(tài),，三種狀態(tài)既可以相互轉(zhuǎn)換又可以共存。當(dāng)水在三相點(diǎn)（溫度為0.01℃,，水蒸氣壓為610.5Pa）時(shí),，水、冰,、水蒸氣三者可共存且相互平衡,。在高真空狀態(tài)下，利用升華原理,，使預(yù)先凍結(jié)的物料中的水分,，不經(jīng)過冰的融化,，直接以冰態(tài)升華為水蒸汽被除去，從而達(dá)到冷凍干燥的目的,。

 

凍干制品呈海綿狀,、無干縮、復(fù)水性強(qiáng),、含水分極少,，相應(yīng)包裝后可在常溫下長(zhǎng)時(shí)間保存和運(yùn)輸。由于真空冷凍干燥具有其它干燥方法的優(yōu)點(diǎn),，因此該技術(shù)問世以來越來越受到人們的青睞,，在醫(yī)藥、生物制品和食品方面的應(yīng)用已日益廣泛,。血清,、菌種、中西醫(yī)藥等生物制品多為一些生物活性物質(zhì),，真空冷凍干燥技術(shù)也為保存生物活性提供了良好的解決途徑,。

 

冷凍干燥是利用升華的原理進(jìn)行干燥的一種技術(shù)，是將被干燥的物質(zhì)在低溫下快速凍結(jié),，然后在適當(dāng)?shù)恼婵窄h(huán)境,，使凍結(jié)的水分子直接升華成為水蒸氣逸出的過程。

 

冷凍干燥得到的產(chǎn)物稱作凍干物,，該過程稱作凍干,。物質(zhì)在干燥前始終處于低溫（凍結(jié)狀態(tài)），同時(shí)冰晶均勻分布于物質(zhì)中,，升華過程不會(huì)因脫水而發(fā)生濃縮現(xiàn)象,，避免了由水蒸氣產(chǎn)生泡沫、氧化等副作用,。干燥物質(zhì)呈干海綿多孔狀,，體積基本不變，極易溶于水而恢復(fù)原狀,。在上防止干燥物質(zhì)的理化和生物學(xué)方面的變性,。

 

冷凍干燥機(jī)系由制冷系統(tǒng)、真空系統(tǒng),、加熱系統(tǒng),、電器儀表控制系統(tǒng)所組成。主要部件為干燥箱,、凝結(jié)器,、冷凍機(jī)組、真空泵、加熱／冷卻裝置等,。它的工作原理是將被干燥的物品先凍結(jié)到三相點(diǎn)溫度以下,，然后在真空條件下使物品中的固態(tài)水份（冰）直接升華成水蒸氣，從物品中排除,，使物品干燥,。物料經(jīng)前處理后，被送入速凍倉(cāng)凍結(jié),，再送入干燥倉(cāng)升華脫水,，之后在后處理車間包裝。真空系統(tǒng)為升華干燥倉(cāng)建立低氣壓條件,，加熱系統(tǒng)向物料提供升華潛熱,，制冷系統(tǒng)向冷阱和干燥室提供所需的冷量。

 

本設(shè)備采用高效輻射加熱,，物料受熱均勻,；采用高效捕水冷阱，并可實(shí)現(xiàn)快速化霜,；采用高效真空機(jī)組,，并可實(shí)現(xiàn)油水分離；采用并聯(lián)集中制冷系統(tǒng),，多路按需供冷,，工況穩(wěn)定，有利節(jié)能,；采用人工智能控制，控制精度高,，操作方便,。欣諭儀器網(wǎng)對(duì)凍干制品的質(zhì)量要求是：生物活性不變、外觀色澤均勻,、形態(tài)飽滿,、結(jié)構(gòu)牢固、溶解速度快,，殘余水分低,。要獲得高質(zhì)量的制品，對(duì)凍干的理論和工藝應(yīng)有一個(gè)比較全面的了解,。凍干工藝包括預(yù)凍,、升華和再凍干三個(gè)分階段。合理而有效地縮短凍干的周期在工業(yè)生產(chǎn)上具有明顯的經(jīng)濟(jì)價(jià)值,。

 

一,、制品的凍結(jié)：

 

溶液速凍時(shí)（每分鐘降溫10～50℃），晶粒保持在顯微鏡下可見的大小,；相反慢凍時(shí)（1℃／分）,，形成的結(jié)晶肉眼可見。粗晶在升華留下較大的空隙,，可以提高凍干的效率,，細(xì)晶在升華后留下的間隙較小，使下層升華受阻,，速成凍的成品粒子細(xì)膩,，外觀均勻，比表面積大,，多孔結(jié)構(gòu)好,，溶解速度快，便成品的引濕性相對(duì)也要強(qiáng)些,。藥品在凍干機(jī)中預(yù)凍在兩種方式：一種是制品與干燥箱同時(shí)降溫,；另一種是待干燥箱擱板降溫至－40℃左右，再將制品放入,。前者相當(dāng)于慢凍,，后者則介于速凍與慢凍之間，因而常被采用,，以兼顧凍干效率與產(chǎn)品質(zhì)量,。此法的缺點(diǎn)是制品入箱時(shí)，空氣中的水蒸氣將迅速地凝結(jié)在擱板上,，而在升華初期,，若板升溫較快，由于大面積的升華將有可能超越凝結(jié)器的正常負(fù)荷,。此現(xiàn)象在夏季尤為顯著,。制品的凍結(jié)處于靜止?fàn)顟B(tài)。經(jīng)驗(yàn)證明,，過冷現(xiàn)象容易發(fā)生至使制品溫度雖已達(dá)到共晶點(diǎn),。但溶質(zhì)仍不結(jié)晶，為了克服過冷現(xiàn)象,，制品凍結(jié)的溫度應(yīng)低于共晶點(diǎn)以下一個(gè)范圍,，并需保持一段時(shí)間，以待制品*凍結(jié),。

 

二,、升華的條件與速度：

 

冰在一定溫度下的飽和蒸汽壓大于環(huán)境的水蒸氣分壓時(shí)即可開始升華；比制品溫更低的凝結(jié)器對(duì)水蒸氣的抽吸與捕獲作用,，則是維護(hù)升所必需的條件,。氣體分子在兩次連續(xù)碰撞之間所走的距離稱為平均自由程,，它與壓力成反比。在常壓下,，其值很小,，升華的水分子很容易與氣體碰撞又返回到蒸汽源表面，因而升華速度很漫,。隨著壓力降低13.3Pa以下,，平均自由程增大105倍，使升華速度顯著加快,，飛離出來的水分子很少改變自己的方面,，從而形成了定向的蒸汽流。真空泵在凍干機(jī)中起著抽除氣體的作用,，以維護(hù)升華所必需的低壓強(qiáng),。1g水蒸氣在常壓下為1.25L而在13.3Pa時(shí)卻膨脹為10000升，普通的真空泵在單位時(shí)間內(nèi)抽除如此大量的體積是不可能的,。凝結(jié)器實(shí)際上形成了專門捕集水蒸氣的真空泵,。制品與凝結(jié)的溫度通常為－25℃與－50℃。冰在該溫度下的飽和蒸汽壓分別為63.3Pa與1.1Pa,，因而在升華面與冷凝面之間便產(chǎn)生了一個(gè)相當(dāng)大的壓力差,，如果此時(shí)系統(tǒng)內(nèi)的不凝性氣體分壓可以忽略不計(jì)，它將促使制品升華出來的水蒸氣,，以一定的流速定向地抵達(dá)凝結(jié)器表面結(jié)成冰霜,。冰的升華熱約為2822J／克，如果升華過程不供給熱量,，那末制品只有降低內(nèi)能來補(bǔ)償升華熱,，直至其溫度與凝結(jié)器溫度平衡后，升華也就停止了,。為了保持升華與冷凝來的溫度差,，必須對(duì)制品提供足夠的熱量。

 

三,、升華過程：

 

在升溫的階段（大量升華階段）,，制品溫度要低于其共晶點(diǎn)一個(gè)范圍,。因此擱板溫要加以控制,，若制品已經(jīng)部分干燥，但溫度卻超過了其共晶點(diǎn),，此時(shí)將發(fā)生制品融化現(xiàn)象,，而此時(shí)融化的液體，對(duì)冰飽和,，對(duì)溶質(zhì)卻未飽和,，因而干燥的溶質(zhì)將迅速溶解進(jìn)去，后濃縮成一薄僵塊，外觀極為不良,，溶解速度很差,，若制品的融化發(fā)生在大量升華后期，則由于融化的液體數(shù)量較少,，因而被干燥的孔性固體所吸收,，造成凍干后塊狀物有所缺損，加水溶解時(shí)仍能發(fā)現(xiàn)溶解速度較慢,。在大量升華過程,，雖然擱板和制品溫度有很大懸殊，但由于板溫,、凝結(jié)器溫度和真空溫度基本不變,，因而升華吸熱比較穩(wěn)定，制品溫度相對(duì)恒定,。隨著制品自上而下層層干燥,，冰層升華的阻力逐漸增大。制品溫度相應(yīng)也會(huì)小幅上升,。直至用肉眼已不到冰晶的存在,。此時(shí)90％以上的水分已除去。大量升華的過程至此已基本結(jié)束,，為了確保整箱制品大量升華完畢,，板溫仍需保持一個(gè)階段后再進(jìn)行第二階段的升溫。剩余百分之幾的水分稱殘余水分,，它與自由狀態(tài)的水在物理化學(xué)性質(zhì)上有所不同,，殘余水分包括了化學(xué)結(jié)合之水與物理結(jié)合之水，諸如化合的結(jié)晶水結(jié)晶,、蛋白質(zhì)通過氫鍵結(jié)合的水以及固體表面或毛細(xì)管中吸附水等,。由于殘余水分受到某種引力的束縛，其飽和蒸汽壓則是不同程度的降低,，因而干燥速度明顯下降,。雖然提高制品溫度促進(jìn)殘余水分的氣化，但若超過某極限溫度,，生物活性也可能急劇下降,。保證制品安全的高干燥溫度要由實(shí)驗(yàn)來確定。通常我們?cè)诘诙A段將板溫＋30℃左右,，并保持恒定,。在這一階段初期，由于板溫升高,，殘余水分少又不易氣化,，因此制品溫度上升較快,。但隨著制品溫度與板溫逐漸靠攏，熱傳導(dǎo)變得更為緩慢,，需要耐心等待相當(dāng)長(zhǎng)的一段時(shí)間,，實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)表明，殘余水分干燥的時(shí)間與大量升華的時(shí)間幾乎相等有時(shí)甚至還會(huì)超過,。

 

將擱板溫度與制品溫度隨時(shí)間的變化記錄下來,，即可得到凍干曲線。比較典型的凍干曲線系將擱板升溫分為兩個(gè)階段,，在大量升華時(shí)擱板溫度保持較低,，根據(jù)實(shí)際情況，一般可控制在－10至＋10之間,。

 

第二階段則根據(jù)制品性質(zhì)將擱板溫度適當(dāng)調(diào)高,，此法適用于其熔點(diǎn)較低的制品。若對(duì)制品的性能尚不清楚,，機(jī)器性能較差或其工作不夠穩(wěn)定時(shí),，用此法也比較穩(wěn)妥。

 

如果制品共晶點(diǎn)較高,，系統(tǒng)的真空度也能保持良好,，凝結(jié)器的制冷能力充裕，則也可采用一定的升溫速度,，將擱板溫度升高至允許的高溫度,，直至凍干結(jié)束，但也需保證制品在大量升華時(shí)的溫度不得超過共晶點(diǎn),。

 

若制品對(duì)熱不穩(wěn)定,，則第二階段板溫不宜過高。為了提高＊階段的升華速度,，可將擱板溫度一次升高至制品允許的高溫度以上,；待大量升華階段基本結(jié)束時(shí)，再將板溫降至允許的高溫度,，這后兩種方式雖然使大量的升華速度有一些提高,，但其抗干擾的能力相應(yīng)降低，真空度和制冷能力的突然降低或停電都可能會(huì)使制品融化,。合理而靈活地掌握＊種方式,，仍是目前較常用的方式。

 

凍干機(jī)的結(jié)構(gòu)：

 

真空冷凍干燥機(jī)由干燥箱,、制冷系統(tǒng)真空系統(tǒng),、媒體換熱循環(huán)系統(tǒng),、自動(dòng)控制系統(tǒng),、氣動(dòng)系統(tǒng)及在位清洗和消毒系統(tǒng)組成,。

 

一、干燥箱：

 

干燥箱是真空密閉低壓容器,，材料全部采用不銹鋼,，能承受正負(fù)壓，符合蒸汽滅菌的要求,，密封采用耐高溫,、耐低溫的硅橡膠，保溫層采用閉泡彈性絕熱保溫材料,。

 

1,、箱體：采用空間利用率高的矩形箱體，底部設(shè)置排水口,，側(cè)面開一觀察窗,，箱體上還裝有壓力計(jì)、測(cè)溫電阻,、放氣閥,、滲氣閥、安全閥,、噴淋進(jìn)口接頭,。

 

2、擱板：食品的降溫與開溫所需的能量都是通過換熱媒體傳導(dǎo)給擱板,，再到食品,。擱板采用特殊空心夾板，強(qiáng)度高,，密封性好,。擱板組件通過支架安裝在凍干燥箱內(nèi)，上層要設(shè)置一塊板層作為熱量輻射補(bǔ)償板,，確保箱內(nèi)食品的空間都處在相同的溫度環(huán)境下國(guó),，另外，擱板兩側(cè)和后面都設(shè)置擋軌,，以避免食品盤或食品脫離擱板,。

 

3、箱門：采用氣缸自動(dòng)鎖緊裝置,。確保箱體內(nèi)部壓過程中所需要的真空度,。真空泵工作時(shí)打開千箱蝶間，真空干燥室內(nèi)的空氣及水蒸汽經(jīng)過捕水器捕提水分后進(jìn)入真空泵,，由真空泵排氣口排出系統(tǒng),，在真空泵的排氣口裝有油霧捕集器，以防止排出氣體中的煙霧污染室內(nèi)環(huán)境,。為了防止水蒸氣進(jìn)入泵內(nèi),，系統(tǒng)配置了氣鎮(zhèn)閥,，干燥過程中打開氣鎮(zhèn)閥。

 

二,、媒體換熱循環(huán)系統(tǒng)：

 

食品的降溫與升溫所需的能量都是由循環(huán)泵驅(qū)動(dòng)通過換熱媒體傳導(dǎo)給擱板,，再到食品。食品降溫的冷源由制冷系統(tǒng)提供,，食品升溫的熱源由加熱罐提供,，降溫與升溫的切換通過控制冷源和熱源的電磁閥門開關(guān)來完成。升溫時(shí)蒸汽進(jìn)人加熱罐加熱媒體,，用氣動(dòng)三通調(diào)節(jié)閥調(diào)節(jié)來自加熱罐的熱媒和擱板回流熱媒的混合比,，并控制板式換熱器冷卻水電做閥的開閉來控制擱板的溫度。系統(tǒng)有熱媒加熱罐板式換熱器,，氣動(dòng)調(diào)節(jié)閥,、冷卻水電磁閥、循環(huán)泵,、管路,、電磁閥、溫度傳感器等,。

 

三,、自動(dòng)控制系統(tǒng)：

 

具有凍干曲線設(shè)定，真空泵測(cè)試與控制,，媒體溫度,、食品溫度捕水器溫度控制，干燥狀態(tài)檢測(cè),，除路,，在位清洗滅菌，自動(dòng)保護(hù)和報(bào)警等功能,。

 

四,、氣動(dòng)系統(tǒng)：控制氣動(dòng)閥門

 

五、在位清洗和消毒系統(tǒng)：用于干箱捕水器的清洗和蒸汽消毒

 

性能驗(yàn)證：

 

一,、凍干機(jī)抽真空速率測(cè)試：

 

1,、啟動(dòng)凍干機(jī)：根據(jù)凍干產(chǎn)品工藝需求設(shè)置凍干機(jī)真空度為25Pa，并進(jìn)行抽真空測(cè)試,，需3次重復(fù)測(cè)試,。

 

2、合格標(biāo)準(zhǔn)：真空度達(dá)到25Pa以下,，所需時(shí)間≤40min（參考藥用真空冷凍干燥機(jī)行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)JB／T20032－2012,，同時(shí)結(jié)合產(chǎn)品工藝要求）。

 

二、凍干機(jī)在線清洗CIP覆蓋率：

 

1,、在整個(gè)凍干腔體的內(nèi)表面噴灑層維生素B2水溶液,，濃度為15mg／L，特別注意難以清洗部位（如管口,，箱體頂部和板層下方）要噴酒*。開啟注射用水,，啟動(dòng)CIP循環(huán),，完成CIP后，用熒光燈照射檢查腔體內(nèi)表面,，尋找是否殘留有維生素B,，熒光物部位，進(jìn)行3次重復(fù)的測(cè)試,。

 

2,、合格標(biāo)準(zhǔn)：CIP清洗后的腔體內(nèi)部表面無可見熒光物，清洗覆蓋率99.9%（參考藥用真空冷凍干燥機(jī)行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)JB／T20032－2012）,。

 

三,、呼吸器性能測(cè)試：

 

1、呼吸器完整性檢測(cè),。使用IntegtestTMV4.0型便攜式完整性測(cè)試儀,，在2500mbar的測(cè)試壓力下，使用水浸入法檢測(cè)呼吸器的完整性,。

 

2,、呼吸器在線滅菌效果。在呼吸器內(nèi)放置1支滅菌生物指示劑,，運(yùn)行凍干機(jī)在線滅菌SIP程序,，與在線滅菌SIP測(cè)試同時(shí)進(jìn)行。滅菌結(jié)束后取出指示劑進(jìn)行培養(yǎng),，進(jìn)行3次重復(fù)測(cè)試,。

 

3、合格標(biāo)準(zhǔn),。大流量＜4.5ml／min,，滅菌后的生物指示劑應(yīng)無菌生長(zhǎng)（參考濾芯生產(chǎn)廠家－美國(guó)亞美濾膜有限公司出廠標(biāo)準(zhǔn)）。

 

四,、在線滅菌SIP測(cè)試：

 

1,、前校準(zhǔn)方法。驗(yàn)證前將驗(yàn)證用溫度探頭和標(biāo)準(zhǔn)溫度探頭同時(shí)放入溫度干井,，進(jìn)行前校準(zhǔn),；設(shè)置溫度為100℃、132℃及121℃,，進(jìn)行3點(diǎn)校準(zhǔn),，校準(zhǔn)讀取偏差應(yīng)＜0.5℃,。

 

2、將校準(zhǔn)后的溫度探頭通過驗(yàn)證口接入凍干機(jī)內(nèi),，放置24支度探頭,，數(shù)字1～5為凍干機(jī)各板層，6為凍干機(jī)底面,。運(yùn)行凍干機(jī)的SIP程序,，滅菌溫度121℃，滅菌時(shí)間20min,。進(jìn)行3次重復(fù)測(cè)試,。驗(yàn)證測(cè)試完成后將使用溫度探頭進(jìn)行后校驗(yàn)，校驗(yàn)點(diǎn)設(shè)置為121℃,，后校驗(yàn)讀取偏差應(yīng)＜0.5℃,。

 

3、凍干機(jī)滅菌生物指示劑挑戰(zhàn)測(cè)試,。在每一個(gè)溫度探頭附近各放置1支生物指示劑（1～24＃）,，探頭編號(hào)與指示劑編號(hào)＊，凍干機(jī)的SIP程序結(jié)束后取出指示劑進(jìn)行培養(yǎng),。

 

4,、合格標(biāo)準(zhǔn)。依據(jù)國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)GB－8599－2008“大型蒸汽滅菌器技術(shù)要求自動(dòng)控制型”,，滅菌階段同時(shí)刻溫度熱點(diǎn)與冷點(diǎn)的溫度偏差≤2℃,，溫度小值≥121.0℃；依據(jù)衛(wèi)生部令第79號(hào)“藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）”,，同時(shí)結(jié)合產(chǎn)品工藝要求,，各溫度點(diǎn)F0≥15min，滅菌生物指示劑在線滅菌后應(yīng)無菌生長(zhǎng),。

 

五,、凍干機(jī)板層溫度均勻性測(cè)試：

 

1、前校準(zhǔn),。驗(yàn)證前將驗(yàn)證用溫度探頭和標(biāo)準(zhǔn)溫度探頭同時(shí)放入溫度干井,，進(jìn)行前校準(zhǔn)，設(shè)置溫度為－50℃,、－40℃,、0℃、40℃及50℃的5個(gè)點(diǎn),，進(jìn)行5點(diǎn)校準(zhǔn),，校準(zhǔn)讀取偏差應(yīng)＜0.5℃。

 

2、將校準(zhǔn)后的溫度探頭通過驗(yàn)證口接入凍干機(jī)內(nèi),，放置1－23＃溫度探頭,，數(shù)字1－5表示為凍干機(jī)產(chǎn)品板層，T1－3＃為溫度探頭放置在第3板層的硅油進(jìn)出口及中心位置,，其他溫度探頭均放置在每個(gè)板層的4個(gè)角及中心位置,。啟動(dòng)凍干機(jī)，將導(dǎo)熱油溫度分別設(shè)置為40℃,、0℃以及40℃的3個(gè)點(diǎn),，導(dǎo)熱油進(jìn)出口溫度在每個(gè)設(shè)置溫度點(diǎn)達(dá)到平衡后，運(yùn)行30min,，分別考察保持在－40℃,、0℃及40℃時(shí),，板層溫度的均勻性,。進(jìn)行3次重復(fù)測(cè)試。驗(yàn)證測(cè)試完成后將使用溫度探頭進(jìn)行后校驗(yàn),，校驗(yàn)點(diǎn)設(shè)置為－40℃,、0℃及40℃的3個(gè)點(diǎn)，后校驗(yàn)讀取偏差應(yīng)＜0.5℃,。

 

3,、合格標(biāo)準(zhǔn)。依據(jù)國(guó)家制藥機(jī)械行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)JBT20032--2012“藥用真空冷凍干燥機(jī)”,，同時(shí)結(jié)合產(chǎn)品工藝要求,，保持在40℃、0℃及40℃時(shí),，各板層的所有測(cè)試點(diǎn)在同一時(shí)刻溫度大值與小值溫差應(yīng)≤2℃,，板層均勻性合格。