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凍干技術(shù)

閱讀：769 發(fā)布時間：2017-12-4

干燥是保持物質(zhì)的方法之一,。干燥的方法許多,，如曬干、煮干,、烘干,、噴霧干燥和真空干燥等。但這些干燥方法都是在0℃以上或更高的溫度下進行,。干燥所得的產(chǎn)品,，一般是體積縮小、質(zhì)地變硬,，有些物質(zhì)發(fā)生了氧化,，一些易揮發(fā)的成分大部分會損失掉，有些熱敏性的物質(zhì),，如蛋白質(zhì),、維生素會發(fā)生變性。微生物會失去生物活力,，干燥后的物質(zhì)不易在水中溶解等,。因此干燥后的產(chǎn)品與干燥前相比在性狀上有很大的差別。

編輯摘要

概述/凍干技術(shù) 編輯

而冷凍干燥法不同于以上的干燥方法,，產(chǎn)品的干燥基本上在0℃以下的溫度進行,，即在產(chǎn)品凍結(jié)的狀態(tài)下進行，直到后期,，為了進一步降低產(chǎn)品的殘余水份含量,，才讓產(chǎn)品升至0℃以上的溫度，但一般不超過40℃,。

冷凍干燥就是把含有大量水分物質(zhì),，預(yù)*行降溫凍結(jié)成固體，然后在真空的條件下使水蒸汽直接升華出來,，而物質(zhì)本身剩留在凍結(jié)時的冰架中,，因此它干燥后體積不變，疏松多孔在升華時要吸收熱量,。引起產(chǎn)品本身溫度的下降而減慢升華速度,，為了增加升華速度，縮短干燥時間,，必須要對產(chǎn)品進行適當加熱,。整個干燥是在較低的溫度下進行的。

測量/凍干技術(shù) 編輯

需要凍干的產(chǎn)品,，一般是預(yù)先配制成水的溶液或懸濁液,，因此它的冰點與水就不相同了,，水在0℃時結(jié)冰，而海水卻要在低于0℃的溫度才結(jié)冰,，因為海水也是多種物質(zhì)的水溶液,。實驗指出溶液的冰點將低于溶媒的冰點。

另外,，溶液的結(jié)冰過程與純液體也不一樣,，純液體如水在0℃時結(jié)冰，水的溫度并不下降,，直到全部水結(jié)冰之后溫度才下降,，這說明純液體有一個固定的結(jié)冰點。而溶液卻不一樣,，它不是在某一固定溫度*凝結(jié)成固體,，而是在某一溫度時，晶體開始析出,，隨著溫度的下降,，晶體的數(shù)量不斷增加，直到zui后,，溶液才全部凝結(jié),。這樣，溶液并不是在某一固定溫度時凝結(jié),。而是在某一溫度范圍內(nèi)凝結(jié),，當冷卻時開始析出晶體的溫度稱為溶液的冰點。而溶液全部凝結(jié)的溫度叫做溶液的凝固點,。因為凝固點就是融化的開始點（既熔點）,，對于溶液來說也就是溶質(zhì)和溶媒共同熔化的點。所以又叫做共熔點,?？梢娙芤旱谋c與共熔點是不相同的。共熔點才是溶液真正全部凝成固體的溫度,。

顯然共熔點的概念對于冷凍干燥是重要的,，因為凍干產(chǎn)品可能有鹽類、糖類,、明膠,、蛋白質(zhì)、血球,、組織,、病毒、細菌等等的物質(zhì)。因此它是一個復(fù)雜的液體,，它的凍結(jié)過程肯定也是一個復(fù)雜的過程，與溶液相似,，也有一個真正全部凝結(jié)成固體的溫度,。即共熔點。由于冷凍干燥是在真空狀態(tài)下進行,。只有產(chǎn)品全部凍結(jié)后才能在真空下進行升華,，否則有部分液體存在時，在真空下不僅會迅速蒸發(fā),，造成液體的濃縮使凍干產(chǎn)品的體積縮?。欢胰芙庠谒械臍怏w在真空下會迅速冒出來,，造成象液體沸騰的樣子,，使凍干產(chǎn)品鼓泡，甚至冒出瓶外,。這是我們所不希望的,。為此凍干產(chǎn)品在升華開始時必須要冷到共熔點以下的溫度，使凍干產(chǎn)品真正全部凍結(jié),。

在凍結(jié)過程中,，從外表的觀察來確定產(chǎn)品是否*凍結(jié)成固體是不可能的；靠測量溫度也無法確定產(chǎn)品內(nèi)部的結(jié)構(gòu)狀態(tài),。而隨著產(chǎn)品結(jié)構(gòu)發(fā)生變化時電性能的變化是極為有用的,，特別是在凍結(jié)是電阻率的測量能使我們知道凍結(jié)是在進行還是已經(jīng)完成了，全部凍結(jié)后電阻率將非常大,，因此溶液是離子導(dǎo)電,。凍結(jié)是離子將固定不能運動，因此電阻率明顯增大,。而有少量液體存在時電阻率將顯著下降,。因此測量產(chǎn)品的電阻率將能確定產(chǎn)品的共熔點。

正規(guī)的共熔點測量法是將一對白金電極浸入液體產(chǎn)品之中,，并在產(chǎn)品中插一溫度計,，把它們冷卻到-40℃以下的低溫，然后將凍結(jié)產(chǎn)品慢慢升溫,。用惠斯頓電橋來測量其電阻,，當發(fā)生電阻突然降低時，這時的溫度即為產(chǎn)品的共熔點,。電橋要用交流電供電,，因為直流電會發(fā)生電解作用，整個過程由儀表記錄,。（圖十六）

也可用簡單的方法來測量,，如圖十五所示,。用二根適當粗細而又互相絕緣的銅絲插入盛放產(chǎn)品的容器中，作為電極,。在銅電極附近插入一支溫度計,，插入深度與電極差不多，把它們一起放入凍干箱內(nèi)的觀察窗孔附近,，并用適當方法把它們固定好,，然后與其他產(chǎn)品一起預(yù)凍，這時我們用萬用表不斷地測量在降溫過程中的電阻數(shù)值,，根據(jù)電阻數(shù)值的變化來確定共熔點,。

把電極引線通過一個開關(guān)與萬用表相連，可以不分正負極,。如果凍干箱沒有電線引出接頭,，則可以用二根細導(dǎo)線從箱門縫處引出，在電線附近涂些真空密封蠟,，這樣不致于影響真空度,。

待溫度計降至0℃之后即開始測量并作記錄。把萬用表的轉(zhuǎn)換開關(guān)放在測量電阻的zui（×1K或×10K）,。由于萬用表內(nèi)使用的是直流電,，為了防止電解作用，在每次測量完之后要把開關(guān)立即關(guān)掉,，把每一次測量的溫度和電阻數(shù)值一一記錄下來,。開始時電阻值很小，以后逐步增高,。到某一溫度時電阻突然增大,，幾乎是無窮大，這時的溫度值便是共熔點數(shù)值,。

用這種方法測量的共熔點有一定的誤差,，因為銅電極處多少有些電解作用。萬用表對于高阻值沒有電橋靈敏,；另外,，凍結(jié)過程與熔化過程電阻的變化情況并不*相同，但所測之值仍有實用參考價值,。

共熔點的數(shù)值從0℃到-40℃不等,，與產(chǎn)品的品種、保護劑的種類和濃度有關(guān),。一些物質(zhì)的共熔點列表二十二供參考,，因?qū)嶋H的凍干產(chǎn)品還有其它成份。所以與此不相同。

預(yù)凍/凍干技術(shù) 編輯

產(chǎn)品在進行冷凍干燥時,，需要裝入適宜的容器,，然后進行預(yù)先凍結(jié)，才能進行升華干燥,。預(yù)凍過程不僅昰為了保護物質(zhì)的主要性能不變,；而且要獲得凍結(jié)后產(chǎn)品有合理的結(jié)構(gòu)以利于水分的升華；還要有恰當?shù)难b量,，以便日后的應(yīng)用,。

產(chǎn)品的分裝通常有散裝和瓶裝二種方式,。散裝可以采用金屬盤,，飯盒或玻璃器皿；瓶裝采用玻璃瓶和安瓿,。玻璃瓶又有血漿瓶,。疫苗瓶和青霉素小瓶等，安瓿也有平底安瓿,、長安瓿和圓安瓿等,；這些需根據(jù)產(chǎn)品的日后使用情況來決定，瓶子還需配上合適的膠塞,。

表二十二一些物質(zhì)的共熔點（℃）

物質(zhì) 共熔點

0.85% 氯化鈉溶液 -22

10%蔗糖溶液 -26

40%蔗糖溶液 -33

10%葡萄糖溶液 -27

2% 明膠,、10%葡萄糖溶液 -32

2%明膠、10%蔗糖溶液 -19

10%蔗糖溶液,、10%葡萄糖溶液,、0.85%氯化鈉溶液 -36

脫脂牛奶 -26

馬血清 -35

各種容器在分裝之前要求清洗干凈并進行滅菌處理。

需要凍干的產(chǎn)品需配制成一定濃度的液體,，為了能保證干燥后有一定的形狀,，物質(zhì)含量在10~15%之間*。

產(chǎn)品分裝到容器有一定的表面積與厚度之比,。表面積要大一些,，厚度要小些。表面積大有利于升華,，產(chǎn)品厚度大不利于升華,。一般分裝厚度不大于10mm。有些產(chǎn)品需用大瓶,。并凍干較大量的產(chǎn)品時,，可以采用旋凍的方法凍成殼狀，或傾斜容器凍成斜面,，以增大表面積,，減小厚度。

產(chǎn)品的預(yù)凍方法有凍干箱內(nèi)預(yù)凍法和箱外預(yù)凍法。

箱內(nèi)預(yù)凍法是直接把產(chǎn)品放置在凍干機凍干箱內(nèi)的多層擱板上,，由凍干機的冷凍機來進行冷凍,。大量的小瓶和安瓿進行凍干時為了進箱和出箱方便，一般把小瓶或安瓿分裝在若干金屬盤內(nèi),，再裝進箱子,。為了改進熱傳遞，有些金屬盤制成可分離式,，進箱時把底抽走,，讓小瓶直接與凍干箱的金屬板接觸；對于不可抽低的盤子要求盤底平整,，以獲得產(chǎn)品的均一性,。采用旋凍法的大血漿瓶要事先凍好后加上導(dǎo)熱用的金屬架或塊后再進行冷凍。

箱外預(yù)凍有二種方法,。有些小型凍干機沒有進行預(yù)凍產(chǎn)品的裝置,。只能利用低溫冰箱或酒精加干冰來進行預(yù)凍。另一種是的旋凍器,，它可把大瓶的產(chǎn)品邊旋轉(zhuǎn)邊冷凍成殼狀結(jié)構(gòu),。然后再進入凍干箱內(nèi)。

還有一種特殊的離心式預(yù)凍法,，離心式凍干機就采用此法,。利用在真空下液體迅速蒸發(fā)，吸收本身的熱量而凍結(jié),。旋轉(zhuǎn)的離心力防止產(chǎn)品中的氣體溢出,，使產(chǎn)品能“平靜地”凍結(jié)成一定的形狀。

轉(zhuǎn)速一般為800轉(zhuǎn)/分左右,。

冷凍會對細胞和生命體產(chǎn)生一定的破壞作用,，其機理是非常復(fù)雜的。尚無統(tǒng)一的理論,，

但一般認為主要是由機械效應(yīng)和溶質(zhì)效應(yīng)引起,。

生物物質(zhì)的冷凍過程首先是從純水結(jié)冰開始，冰晶的生長逐步造成電解質(zhì)的濃縮,。隨后是低共熔混合物凝固,。zui后全部變?yōu)楣腆w。

機械效應(yīng)是細胞內(nèi)外冰晶生長而產(chǎn)生的機械力量引起的,。特別是對于有細胞膜的生命體影像較大,。一般冰晶越大，細胞膜越易破裂,，從而造成細胞死亡,；冰晶小,，對細胞膜的機械損傷也較小。

緩慢冷凍產(chǎn)生的冰晶較大,，快速冷凍產(chǎn)生的冰晶較?。痪痛硕??？焖倮鋬鰧毎挠绊戄^小。緩慢冷凍容易引起細胞的死亡,。

溶質(zhì)效應(yīng)是由于水的凍結(jié)使間隙液體逐漸濃縮,，從而使電解質(zhì)的濃度增加，蛋白質(zhì)對電解質(zhì)是較敏感的,。電解質(zhì)濃度的增加引起蛋白質(zhì)的變性,，而使細胞死亡；另外電解質(zhì)濃度的增加會使細胞脫水而死亡,。間隙液體濃度越高,。上述原因引起的破壞也越厲害,。溶質(zhì)效應(yīng)在某一溫度范圍zui為明顯,。這個溫度范圍在水的冰點和該液體的全部固化溫度之間。若能以較高的速度越過這一溫度范圍,，溶質(zhì)效應(yīng)所產(chǎn)生的效果就能大大減弱,。

另外冷凍時所形成的晶體大小在很大程度上也影響干燥的速率和干燥后產(chǎn)品的溶解速度。大的冰晶容易升華,，小的冰晶不利于升華,；但大的冰晶溶解慢，小的冰晶溶解快,。冰晶越小,、干燥后越能反映產(chǎn)品的原來結(jié)構(gòu)。

綜上所述,，需要有一個*的冷卻速率,。以得到zui高的細胞存活率，的產(chǎn)品物理性狀和溶解速度,。當然提高存活率與在產(chǎn)品中加入抗低溫劑（保護劑之一）還有很大的關(guān)系,。列如甘油、二甲亞砜,、糖類等,。這些抗低溫物質(zhì)能幫助產(chǎn)品擴大*冷卻速率的范圍，以便使更多的細胞存活下來,。

為了獲的不同的降溫速度,。就要采取不同的預(yù)凍方法,；列如有時需裝箱之后才開始凍干箱的降溫，有時需讓機器預(yù)先降到低溫,，再將產(chǎn)品裝入凍干箱內(nèi),。

預(yù)凍的目的也是為了固定產(chǎn)品，以便在真空下進行升華,。如果沒有凍實,。則抽真空時產(chǎn)品會冒出瓶外來，沒有一定的形狀,；如果冷的過低,，則不僅浪費了能源和時間，而且對某些產(chǎn)品還會降低存活率,。

因此預(yù)凍之前應(yīng)確定三個數(shù)據(jù),。其一是預(yù)凍的速率，應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品不同而試驗出一個*冷凍速率,。其二是預(yù)凍的zui低溫度,，應(yīng)根據(jù)改產(chǎn)品的共熔點來決定，預(yù)凍的zui低溫度應(yīng)低于共熔點的溫度,。其三是預(yù)凍的時間,，根據(jù)機器的情況來決定，保證抽真空之前所有產(chǎn)品均已凍實,。不致因抽真空而冒出瓶外,，凍干箱的每一板層之間，每一板層的各部分之間溫差越小,，則預(yù)凍的時間可以相應(yīng)縮短,，一般產(chǎn)品的溫度達到預(yù)凍zui低溫度之后1－2小時即可開始抽真空升華。

干燥/ 編輯

*階段

產(chǎn)品的干燥可分為二個階段,，在產(chǎn)品內(nèi)的凍結(jié)冰消失之前稱*階段干燥,、也叫作升華干燥階段。

產(chǎn)品在升華時要吸收熱量,，一克冰全部變成水蒸汽大約需要吸收670卡左右的熱量,，因此升華階段必須對產(chǎn)品進行加熱。但對產(chǎn)品的加熱量是有限度的,，不能使產(chǎn)品的溫度超過其自身共熔點溫度,。升華的產(chǎn)品如果低于共熔點溫度過多，則升華的速率降低,，升華階段的時間會延長,；如果高于共熔點溫度，則產(chǎn)品會發(fā)生熔化,，干燥后的產(chǎn)品將發(fā)生體積縮小,，出現(xiàn)氣泡,，顏色加深，溶解困難等現(xiàn)象,。因此升華階段產(chǎn)品的溫度要求接近共熔點溫度,，但又不能超過共熔點溫度。

由于產(chǎn)品升華時,，升華面不是固定的,。而是在不斷的變化，并且隨著升華的進行,，凍結(jié)產(chǎn)品越來越少,。因此造成對產(chǎn)品溫度測量的困難，利用溫度計來測量均會有一定的誤差,。

可以利用氣壓測量法來確定升華時產(chǎn)品的溫度,，把凍干箱和冷凝器之間的閥門迅速地關(guān)閉1－2秒的時間（切不可太長）。然后又迅速打開,，在關(guān)閉的瞬間觀察凍干箱內(nèi)的壓強升高情況,，計下壓強升高到某一點的zui高數(shù)值。從冰的不同溫度的飽和蒸汽壓曲線或表上可以查出相應(yīng)數(shù)值,，這個溫度值就是升華時產(chǎn)品的溫度,。

產(chǎn)品的溫度也能通過對升華產(chǎn)品的電阻的測量來推斷。如果測得產(chǎn)品的電阻大于共熔點時的電阻數(shù)值,，則說明產(chǎn)品的溫度低于共熔點的溫度,；如果測得的電阻接近共熔點時的電阻數(shù)值,，則說明產(chǎn)品溫度已接近或達到共熔點的溫度,。

冷凍干燥時凍干箱內(nèi)的壓強，過去認為是越低越好,，則認為不是越低越好,，而是要控制在一定的范圍之內(nèi)。

壓強低當然有利于產(chǎn)品內(nèi)冰的升華,。但由于壓強太低時對傳熱不利,，產(chǎn)品不易獲得熱量，升華速率反而降低,。實驗標明：在凍干箱的壓強低于0.1毫巴時,，氣體的對流傳熱小到可以忽略不計；而壓強大于0.1毫巴時,，氣體的對流傳熱就明顯增加,。在同樣的板層溫度下，壓強高于0.1毫巴時,，產(chǎn)品容易獲得熱量,，因而升華速率增加,。

但是，當壓強太高時,，產(chǎn)品內(nèi)冰的升華速率減慢,，產(chǎn)品吸熱量降減少。于是產(chǎn)品自身的溫度上升,，當高于共熔點溫度時,，產(chǎn)品將發(fā)生熔化，造成凍干失敗,。

凍干箱的合適壓強一般認為是在0.1~0.3毫巴之間,，在這個壓強范圍內(nèi)，既利于熱量的傳遞又利于升華的進行,。超過0.3毫巴時,，產(chǎn)品可能熔化，此時應(yīng)發(fā)出真空報警信號,，切斷對產(chǎn)品的加熱,，甚至啟動冷凍機對凍干箱進行降溫，以保護產(chǎn)品不致發(fā)生熔化,。

凍干箱內(nèi)的壓強是由空氣的分壓強和水蒸汽的分壓強組成的,，因此要使用能測量全壓強的熱真空計來測量真空度；而不宜使用壓縮式真空計,，以水銀為介質(zhì)的壓縮式真空計由于水銀蒸汽有害產(chǎn)品應(yīng)禁止使用,。

1克冰在壓強0.1毫巴時大約能產(chǎn)生10000升體積的蒸汽，為了排除大量的水蒸汽,，光靠機械真空泵排除是不行的,。冷凝器作為冷卻使大量水蒸汽凝結(jié)在其內(nèi)部的制冷表面上，因此冷凝器實際上起著水蒸汽泵的作用,。大量水蒸汽凝結(jié)時放出的熱量能使冷凝器的溫度發(fā)生回升,，這是正常的現(xiàn)象。但由于冷凝器冷凍機的制冷能力不夠,，冷凝器吸附水蒸汽的表面太小,，或?qū)Ξa(chǎn)品提供熱量過多而產(chǎn)生過多的水蒸汽等原因，會引起冷凝器溫度的過度回升,。當發(fā)生這種情況時,。凍干箱和冷凝器之間的水蒸汽壓力差減小，從而導(dǎo)致升華速率的降低,；與此同時凍干機系統(tǒng)內(nèi)水蒸汽的分壓強增強,，使真空度惡化，進而又引起升華速率的減慢,，產(chǎn)品吸收熱量減少,，產(chǎn)品溫度上升,，致使產(chǎn)品發(fā)生熔化，凍干失敗,。

因此為了冷凍干燥出好的產(chǎn)品,，需要保持系統(tǒng)內(nèi)良好而穩(wěn)定的真空度。需要冷凝器始終能低于-40℃以下的低溫,，因為-40℃時冰的蒸汽壓為0.1毫巴左右,。

在升華干燥階段，凍干箱的板層是產(chǎn)品熱量的來源,。板層溫度高,，產(chǎn)品獲得的熱量就多；板層溫度低,，產(chǎn)品獲得的熱量就少,；板層溫度過高，產(chǎn)品獲得過多的熱量使產(chǎn)品發(fā)生熔化,；板層溫度過低,，產(chǎn)品得不到足夠的熱量會延長升華干燥時間。因此,，板層的溫度應(yīng)進行合理的控制,。

板層溫度的高低應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品溫度、凍干箱的壓強（即凍干箱的真空度）,、冷凝器溫度三個因素來確定,。如果在升華干燥的時候，產(chǎn)品的溫度低于該產(chǎn)品的共熔點溫度較多,，凍干箱內(nèi)的壓強小于真空報警設(shè)定的壓強較多,，冷凝器溫度也低于-40℃較多，則板層的加熱溫度還可以繼續(xù)提高,。如果板層溫度提高到某一數(shù)值之后產(chǎn)品的溫度已接近共熔點溫度,，或者凍干箱的壓強上升到接近真空報警的數(shù)值或者冷凝器溫度回升到-40℃，則板層溫度不可再繼續(xù)提高,，不然會出現(xiàn)危險的情況。

實際上升華時板層溫度的高低還與凍干機的性能有關(guān),，性能較好的凍干機,，板層的加熱溫度可以升得高一些。

升華階段時間的長短與下列因素有關(guān)：

產(chǎn)品的品種：有些產(chǎn)品容易干燥,，有些產(chǎn)品不容易干燥,。一般來說，共熔點溫度較高的產(chǎn)品容易干燥,，升華的時間短些,。

產(chǎn)品的分裝厚度：正常的干燥速率大約每小時使產(chǎn)品下降1毫米的厚度,。因此分裝厚度大，升華時間也長,。

升華時提供的熱量：升華時若提供的熱量不足,，則會減慢升華速率，延長升華階段的時間,。當然熱量也不能過多地提供,。

凍干機本身的性能，這包括凍干機的真空性能,，冷凝器的溫度和效能,，甚至機器構(gòu)造的幾何形狀等，性能良好的凍干機使升華階段的時間較短些,。

在產(chǎn)品的*階段時,，除了要保持凍結(jié)產(chǎn)品的溫度不能超過共熔點以外，還要保持已干燥的產(chǎn)品溫度不能超過崩解溫度,。

所謂崩解溫度是對已經(jīng)干燥的產(chǎn)品而言的,。已干燥的產(chǎn)品應(yīng)該是疏松多亂，保持一個穩(wěn)定的狀態(tài),，以便下層凍結(jié)產(chǎn)品中升華的水蒸汽順利通過,，使全部的產(chǎn)品都良好的干燥。

但某些已干燥的產(chǎn)品當溫度達到某一數(shù)值時會失去剛性,，發(fā)生類似崩潰的現(xiàn)象,，失去了疏松多亂的性質(zhì)，使干燥產(chǎn)品有些發(fā)粘,。比重增加,，顏色加深。發(fā)生這種變化的溫度就叫做崩解溫度,。

干燥產(chǎn)品發(fā)生崩解之后,，阻礙或影響下層凍結(jié)產(chǎn)品升華的水蒸汽的通過，于是升華速度減慢凍結(jié)產(chǎn)品吸收熱量減少,，由板層繼續(xù)供給的熱量就有多余,。將會造成凍結(jié)產(chǎn)品溫度上升，產(chǎn)品發(fā)生熔化發(fā)泡現(xiàn)象,。

崩解溫度與產(chǎn)品的種類和性質(zhì)有關(guān),，因此應(yīng)該合理的選擇產(chǎn)品的保護劑，使崩解溫度盡可能高一些,，例如產(chǎn)品的崩解溫度應(yīng)高于該產(chǎn)品的共熔點溫度,。

崩解溫度一般由試驗來確定，通過顯微冷凍干燥試驗可以觀察到崩解現(xiàn)象，從而確定崩解溫度,。

第二階段

一旦產(chǎn)品內(nèi)冰升華完畢,，產(chǎn)品的干燥變進入了第二階段。在該階段雖然產(chǎn)品內(nèi)不存在凍結(jié)冰,，但產(chǎn)品內(nèi)還存在10%左右的水份,，為了使產(chǎn)品達到合格的殘余水份含量，必須對產(chǎn)品進一步的干燥,。

在解吸階段,，可以使產(chǎn)品的溫度迅速地上升到該產(chǎn)品的zui高允許溫度，并在該溫度一直維持到凍干結(jié)束為止,。迅速提高產(chǎn)品溫度有利于降低產(chǎn)品殘余水份含量和縮短解吸干燥的時間,。產(chǎn)品的允許溫度視產(chǎn)品的品種而定，一般為25℃－40℃左右,。病毒性產(chǎn)品為25℃,，細菌性產(chǎn)品為30℃，血清,、抗菌素等可高達40℃,。

在解吸干燥階段由于產(chǎn)品內(nèi)逸出水份的減少，冷凝器溫度的下降又引起系統(tǒng)內(nèi)水蒸汽壓力的下降,，這樣往往使凍干箱的總壓力下降到低于0.1毫巴,，這就使凍干箱內(nèi)對流的熱傳遞幾乎消失。因此,，即使板層的溫度已加熱到產(chǎn)品的zui高允許溫度,，但由于傳熱不良，產(chǎn)品溫度上升很緩慢,。

為了改進凍干箱傳熱,，使產(chǎn)品溫度較快地達到zui高允許溫度，以縮短解吸干燥階段時間,。要對凍干箱內(nèi)的壓強進行控制,，控制的壓強范圍在0.15~0.3毫巴之間。一般使用校正漏孔法對凍干箱內(nèi)的壓強進行控制,。在凍干機的真空系統(tǒng)上（大都在凍干箱上）,，安裝一個人為的能校正的漏孔，由真空儀表進行控制,；當凍干箱壓強下降到低于真空儀表的下限設(shè)定值時,，漏孔電磁閥打開，向凍干箱放入干燥滅菌的惰性氣體,，于是凍干箱內(nèi)的壓強上升，當壓強上升到真空儀表的上限設(shè)定值時漏孔電磁閥關(guān)閉,，停止進氣,，凍干箱內(nèi)壓強又下降,，如此使凍干箱內(nèi)的壓強控制在設(shè)定范圍內(nèi)。

壓強的控制也可采用間歇開關(guān)凍干箱和冷凝器之間閥門的方法,，真空泵間歇運轉(zhuǎn)的方法,。以及冷凝器冷凍機間歇運轉(zhuǎn)的方法等。

一旦產(chǎn)品溫度達到許可溫度之后,，為了進一步降低產(chǎn)品內(nèi)的殘余水份含量,，高真空的恢復(fù)是十分必要的。這時上述控制壓強的方法應(yīng)停止使用,。與凍干箱恢復(fù)高真空的同時,，冷凝器由于負荷減少溫度下降也達到了zui低的極限溫度。這樣使凍干箱和冷凝器之間水蒸汽壓力差達到了zui大值,。這樣的狀況非常有利于產(chǎn)品內(nèi)殘余水份的逸出,，一般應(yīng)在狀況不小于2小時的時間，時間越長產(chǎn)品內(nèi)殘余水份的含量越低,。

解吸階段的時間長短取決于下列因素：

產(chǎn)品的品種：產(chǎn)品不同,，干燥的難易不同，同時產(chǎn)品不同,，zui高許可溫度也不同,，zui高許可溫度較高的產(chǎn)品，時間可相應(yīng)短些,。

殘余水份的含量：殘余水份的含量要求低的產(chǎn)品,，干燥時間較長。產(chǎn)品的殘余水份的含量應(yīng)有利于該產(chǎn)品的長期存放,，太高太低均不好,。應(yīng)根據(jù)試驗來確定。

凍干機的性能：在解吸階段后期能達到的真空度高,，冷凝器的溫度低的凍干機,，其解吸干燥的時間可短些。

是否采用壓強控制法：如果采用壓強控制法,，則改進了傳熱,，使產(chǎn)品達到zui高許可溫度的時間縮短，吸解干燥的時間也縮短,。

zui后,，凍干是否可以結(jié)束是這樣來確定的：產(chǎn)品溫度已達到zui高許可溫度，并在這個溫度保持2小時以上的時間,；關(guān)閉凍干箱和冷凝器之間的閥門,，注意觀察凍干箱的壓力升高情況（這時關(guān)閉的時間應(yīng)長些，約30秒到60秒）。如果凍干箱內(nèi)的壓力沒有明顯的升高,，則說明干燥已基本完成,，可以結(jié)束凍干。如果壓力有明顯升高,，則說明還有水份逸出,，要延長時間繼續(xù)進行干燥。直到關(guān)閉凍干箱冷凝器之間的閥門之后無明顯上升為止,。

影響/ 編輯

冷凍干燥過程實際上是水的物質(zhì)變化及其轉(zhuǎn)移過程,。含有大量水份的生物制品首先凍結(jié)成固體，然后在真空狀態(tài)下固態(tài)冰直接升華成水蒸汽,，水蒸汽又在冷凝器內(nèi)凝華成冰霜,，干燥結(jié)束后冰霜熔化排出。在凍干箱內(nèi)得到了需要的冷凍干燥產(chǎn)品,，干燥過程如圖十七所示,。

凍干過程有二個放熱過程和二個吸收過程：液體生物制品放出熱量凝固成固體生物制品，固體生物制品在真空下吸收熱量升華成水蒸汽,。水蒸汽在冷凝器中放出熱量凝華成冰霜,，凍干結(jié)束后冰霜在冷凝器中吸收熱量熔化成水。

整個凍干過程中進行著熱量質(zhì)量的傳遞現(xiàn)象,。熱量的傳遞貫穿冷凍干燥的全過程中,。預(yù)凍階段：干燥的*階段和第二階段以及化霜階段均進行著熱量的傳遞；質(zhì)量的傳遞僅在干燥階段進行,，凍干箱制品中產(chǎn)生的水蒸汽到冷凝器內(nèi)凝華成冰霜的過程,，實際上也是質(zhì)量傳遞的過程，只有發(fā)生了質(zhì)量的傳遞產(chǎn)品才能獲得干燥,。在干燥階段,，熱的傳遞是為了促進質(zhì)的傳遞，改善熱的傳遞也能改善質(zhì)的傳遞,。

如果在產(chǎn)品的升華過程中不提供熱量,，那么產(chǎn)品由于升華吸收自身的熱量使溫度下降，升華速率也逐漸下降,，直到產(chǎn)品溫度相等于冷凝器的表面溫度,，干燥便停止進行，這時從凍結(jié)產(chǎn)品到冷凝器表面的水蒸汽分子數(shù)與從冷凝器表面返回到凍結(jié)產(chǎn)品的水蒸汽分子數(shù)相等,，凍干箱與冷凝器之間的水蒸汽壓力等于零,，達到平衡狀態(tài)。

不如果一個外界熱量加到凍結(jié)產(chǎn)品上,，這個平衡狀態(tài)被破壞,，凍結(jié)產(chǎn)品的溫度就高于冷凝器表面的溫度,，凍干箱和冷凝器之間便產(chǎn)生了水蒸汽壓力差。形成了從凍干箱流向冷凝器的水蒸汽流,。由于冷凝器制冷的表面凝華水蒸汽為冰霜,，使冷凝器內(nèi)的水蒸汽不斷地被吸附掉,，冷凝器內(nèi)便保持較低的蒸汽壓力,；而凍干箱內(nèi)流走的水蒸汽又不斷被產(chǎn)品中發(fā)生的水蒸汽得到補充，維持凍干箱內(nèi)較高的水蒸汽壓力,。這一過程的不斷進行,，使產(chǎn)品不斷得到了干燥。

升華首先從產(chǎn)品的表面開始,，在干燥進行了一段時間之后,，在凍結(jié)產(chǎn)品上面形成了一層已干燥的產(chǎn)品，產(chǎn)生了干燥產(chǎn)品與凍結(jié)產(chǎn)品之間的交界面,。交界面隨著干燥的進行不斷下降,，直到升華完畢交界面消失。當產(chǎn)生了交界面之后,，水分子要穿越這層已干燥的產(chǎn)品才能進入空間,；水分子跑出交界面之后，進入已經(jīng)干燥產(chǎn)品的某一間隔內(nèi),。以后可能還要穿過許多這樣的間隔后,，才能從產(chǎn)品的縫隙進入空間。也可以經(jīng)過一些轉(zhuǎn)折又回到凍結(jié)產(chǎn)品之中,，干燥產(chǎn)品內(nèi)的間隔有時象迷宮一樣,。

當水分子跑出產(chǎn)品表面以后，它的運動路徑還很曲折,?？赡芘c玻璃瓶壁碰撞，可能凍干機的金屬板壁碰撞,，也經(jīng)常發(fā)生水分子之間的相互碰撞,，然后進入冷凝器內(nèi)。當水分子與冷凝器的制冷表面發(fā)生碰撞時,，由于該表面的溫度很低,，低溫表面吸收了水分子的能量，這樣水分子便失去了動能,，使其沒有能量再離開冷凝器的制冷表面,，于是水分子被“捕獲”了。大量水分子捕獲后在冷凝器表面形成一層冰霜,，這樣就降低了系統(tǒng)內(nèi)的水蒸汽壓力,。使凍干箱的水蒸汽不斷的流向冷凝器,。隨著時間的延長，凍干箱內(nèi)不斷對產(chǎn)品進行加熱以及冷凝器的持久工作,，產(chǎn)品逐漸得到了干燥,。

干燥的速率與凍干箱和冷凝器之間的水蒸汽壓力差成正比，與水蒸汽流動的阻力成反比,。水蒸汽壓力差越大,，流動的阻力越小，則干燥的速率越快,。水蒸汽的壓力差取決與冷凝器的有效溫度和產(chǎn)品溫度的溫度差,。因此要盡可能地降低冷凝器的有效溫度和zui大限度地提高產(chǎn)品的溫度。

水蒸汽的流動阻力來自以下幾個方面：

產(chǎn)品內(nèi)部的阻力,，水分子通過已經(jīng)干燥的產(chǎn)品層的阻力,。這個阻力的大小與干燥層的結(jié)構(gòu)與產(chǎn)品的種類、成份,、濃度,、保護劑等有關(guān)。

容器的阻力,，容器的阻力主來自瓶口之處,，因為瓶口的截面較小，瓶口處可能還有某些物品,。例如：帶槽的橡皮塞,、紗布等，瓶口截面大,，則阻力小,。

機器本身的阻力。主要是凍干箱與冷凝器之間管道的阻力,，管道粗,、短、直則阻力小,。另外阻力還與凍干箱的結(jié)構(gòu)和幾何形狀有關(guān),。

提高凍干箱內(nèi)產(chǎn)品的溫度，能增加凍干箱內(nèi)與水蒸汽壓力,，加速水蒸汽流向冷凝器,，加快質(zhì)的傳遞，增加干燥速率,。但是提高產(chǎn)品的溫度是有一定限度的,，不能使產(chǎn)品溫度超過共熔點的溫度。

降低冷凝器的溫度,。也就降低了冷凝器內(nèi)水蒸汽的壓力,，也能加速水蒸汽從凍干箱流向冷凝器,。同樣能加快質(zhì)的傳遞，提高干燥速率,。但是更多的降低冷凝器的溫度需增加投資和運行費用,。

減少水蒸汽的流動阻力也能加快質(zhì)的傳遞，提高干燥速率,。減小產(chǎn)品的分裝厚度,；合理的設(shè)計瓶、塞,、減少瓶口阻力,；合理的設(shè)計凍干機，減少機器的管道阻力,；選擇合適的濃度和保護劑，使干燥產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)疏松多亂,，減少干燥層的阻力,；試驗*的預(yù)凍方法，造成有利于升華的冰晶結(jié)構(gòu)等,。這些方法均能促進質(zhì)的傳遞,，提高干燥速率。

時序/ 編輯

生物制品的冷凍干燥產(chǎn)品,，需要有一定的物理形態(tài),；均勻的顏色、合格的殘余水份含量,、良好的溶解性,、高的存活率或效價、長的保存期,。因此,，不僅要對制苗過程和凍干后的密封保存進行控制。更重要的是對冷凍干燥過程的每一階段的各參數(shù)進行全面的控制,，才能得到的產(chǎn)品,。凍干曲線和時序就是進行冷凍干燥過程控制的基本依據(jù)。

凍干曲線和時序不僅是手工操作凍干機的依據(jù),，而且也是自動控制凍干機操作的依據(jù),。例如，利用凸輪法和滾筒法進行凍干機的自動控制時,，凸輪和滾筒的刻劃依據(jù)就是凍干曲線和時序,，在用微處理機對凍干機進行控制時，操作程序的編制依據(jù)也是凍干曲線和時序,，按照微機的一定要求把凍干曲線和時序用操作鍵盤輸入微機的貯存器內(nèi),。

凍干曲線是凍干箱板層溫度與時間之間的關(guān)系曲線,。一般以溫度為縱坐標，時間為橫坐標,。它反映了在凍干過程中,，不同時間板層溫度的變化情況。

凍干時序是在凍干過程中不同時間,，各種設(shè)備的啟閉運行情況,。

制定凍干曲線以板層為依據(jù)是因為產(chǎn)品溫度是受板層溫度支配的?？刂屏税鍖訙囟纫簿涂刂屏水a(chǎn)品溫度,。

因素

產(chǎn)品的品種：產(chǎn)品不同則共熔點亦不同，共熔點低的產(chǎn)品要求預(yù)凍的溫度低,；加熱時板層的溫度亦相應(yīng)要低些,。有些產(chǎn)品受冷凍的影響較大，有些產(chǎn)品則影響較??；一般細菌性的產(chǎn)品受冷凍的影響較大，病毒性的產(chǎn)品受冷凍的影響較小,。要根據(jù)試驗找出一個產(chǎn)品的*冷凍速率,，以獲得高質(zhì)量的產(chǎn)品和較短的冷凍干燥時間。另外產(chǎn)品不同,，對殘余水份的要求也不同,。為了長期保存產(chǎn)品，有些產(chǎn)品要求殘余水份含量低些,。有些則要求高些,。殘余水份含量要求低的產(chǎn)品，凍干時間需長些,。殘余水份含量要求高的產(chǎn)品,，凍干時間可縮短。

裝量的多少也影響著凍干曲線的制定,。一個是總裝量的多少,，一個是每一容器內(nèi)產(chǎn)品裝量的多少。裝量多的凍干時間也長,。

容器的品種也是需要考慮的因素,，底部平整和較清潔的瓶子傳熱較好。底部不平或玻璃厚的瓶子傳熱較差,，后者顯然凍干時間較長,。

凍干機性能的優(yōu)劣直接關(guān)系到凍干曲線的制定，凍干機有各種不同的型號,，因此它們的性能也各不相同,。有些機器的性能好,，例如板層之間，每板層的各部分之間溫差??；冷凝器的溫度低，冰負荷能力大,；凍干箱與冷凝器之間的水蒸汽流動阻力?。徽婵毡贸樗倏?，真空度好而穩(wěn)定,。有些機器則差一些。因此盡管是同一產(chǎn)品,。當用不同型號的凍干機進行凍干時,，曲線也是不一樣的，照搬其它型號機器的凍干曲線不一定能凍出好的產(chǎn)品來,。

數(shù)據(jù)

預(yù)凍速度

預(yù)凍速度大部分機器不能進行控制,，因此只能以預(yù)凍溫度和裝箱時間來決定預(yù)凍的速率，要求預(yù)凍的速率快,，則凍干箱先降至降低的溫度，然后才讓產(chǎn)品進箱,；要求預(yù)凍的速率慢,，則產(chǎn)品進箱之后在讓凍干箱降溫。

預(yù)凍的zui低溫度

這個溫度取決于產(chǎn)品的共熔點溫度,，預(yù)凍zui低溫度應(yīng)低于該產(chǎn)品的共熔點溫度,。

預(yù)凍的時間

產(chǎn)品裝量多，使用的容器底厚而不平整,，不是把產(chǎn)品直接放在凍干箱板層上凍干,，凍干箱冷凍機能力差，每一板層之間以及每一板層的個部分之間溫差大的機器,，則要求預(yù)凍時間長些,。為了使箱內(nèi)每一瓶產(chǎn)品全部凍實，一般要求在樣品的溫度達到預(yù)定的zui低溫度之后再保持1－2小時的時間,。

冷凝器降溫的時間

冷凝器要求在預(yù)凍末期,，預(yù)凍尚未結(jié)束，抽真空之前開始降溫,。之前多少時間要由冷凝器機器的降溫性能來決定,。要求在預(yù)凍結(jié)束抽真空的時候，冷凝器的溫度要達到-40℃左右,。好的機器一般之前半小時開始降溫,。

冷凝器的降溫通常從開始之后一直持續(xù)到凍干結(jié)束為止,。溫度始終應(yīng)在-40℃以下。

抽真空時間

預(yù)凍結(jié)束就是開始抽真空的時間,，要求在半小時左右的時間真空度能達到1×10-4毫巴,。

抽真空的同時，也是凍干箱冷凝器之間的真空閥打開的時候,，真空泵和真空閥門打開同樣一直持續(xù)到凍干結(jié)束為止,。

預(yù)凍結(jié)束的時間

預(yù)凍結(jié)束就是凍干箱冷凍機的運轉(zhuǎn)，通常在抽真空的同時或真空抽到規(guī)定要求時停止冷凍機的運轉(zhuǎn),。

開始加熱時間

一般認為開始加熱的時間（實際上抽真空開始升華即已開始）,。開始加熱是在真空度達到1×10-1毫巴之后（接近1×10-1毫米汞柱），有些凍干機利用真空繼電器自動接通加熱,，即空度達到1×10-1毫巴時,，加熱便自動開始；有些凍干機是在抽真空之后半小時開始加熱,，這時真空度已達到1×10-1毫巴甚至更高,。

真空報警工作時間

由于真空度對于升華是極其重要的，因此新式的凍干機均設(shè)有真空報警裝置,。真空報警裝置的工作時間在加熱開始之時到校正漏孔使用之前,，或從一開始一直使用到凍干結(jié)束。

一旦在升華過程中真空度下降而發(fā)生真空報警時,，一方面發(fā)出報警信號,，一方面自動切斷凍干箱的加熱。同時還啟動凍干箱的冷凍機對產(chǎn)品進行降溫,，以保護產(chǎn)品不致發(fā)生熔化,。

校正漏孔的工作時間

校正漏孔的目的是為了改進凍干箱內(nèi)的熱量傳遞，通常在第二階段工作時使用,，繼續(xù)恢復(fù)高真空狀態(tài),。使用時間的長短由產(chǎn)品的品種、裝量和調(diào)定的真空度的數(shù)值所決定,。

產(chǎn)品加熱的zui高許可溫度

板層加熱的zui高許可溫度根據(jù)產(chǎn)品來決定,，在升華時板層的加熱溫度可以超過產(chǎn)品的zui高許可溫度因為這時產(chǎn)品仍停留在低溫階段，提高板層溫度可促進升華,；但凍干后期板層溫度需下降到與產(chǎn)品的zui高許可溫度相一致,。由于傳熱的溫差，板層的溫度可比產(chǎn)品的zui高許可溫度略高少許,。

凍干的總時間

凍干的總時間是預(yù)凍時間,，加上升華時間和第二階段工作的時間。總時間確定,，凍干結(jié)束時間也確定,。

這個時間根據(jù)產(chǎn)品的品種，瓶子的品種,、裝箱方式,、裝量、機器性能等來決定,，一般冷凍工作的時間較長,，在18－24小時左右，有些特殊的產(chǎn)品需要幾天的時間,。

凍干/ 編輯

產(chǎn)品在凍干箱內(nèi)工作完畢之后,，需要開箱取出產(chǎn)品，并且干燥的產(chǎn)品進行密封保存,。

由于凍干箱內(nèi)在干燥完畢時仍處于真空狀態(tài),。因此產(chǎn)品出箱必須放入空氣，才能打的開箱門取出產(chǎn)品,，放入的空氣應(yīng)是無菌干燥空氣,。

由于產(chǎn)品的保存要求各不相同，因此出箱時的處理也各不相同,。有些產(chǎn)品僅需放入無菌干燥空氣,，然后出箱密封保存即可；有些產(chǎn)品需充氮保存,，在出箱時放入氮氣,，出箱后再充氮密封保存；有些產(chǎn)品需真空保存,，在出箱后再重新抽真空密封保存。

干燥的產(chǎn)品一旦暴露在空氣中,，很快會吸收空氣中的水份而潮解,；特別是在潮濕的天氣，使本來已干燥的產(chǎn)品又增加含水量,。因此,，產(chǎn)品一出箱就應(yīng)迅速的封口，如果因數(shù)量多而封口時間太長的話,，應(yīng)采取適當?shù)拇胧┗蚍峙鱿浠蜣D(zhuǎn)移到另一個干燥柜中,。

冷凍干燥的產(chǎn)品由于是真空下干燥的。因此不受氧氣的影響,，在出箱時由于放入空氣,。空氣中的氧氣會立即侵入干燥產(chǎn)品的縫隙中，一些活性的基因會很快與氧結(jié)合,，對產(chǎn)品產(chǎn)生不可挽回的影響,。即使再抽真空也無濟于事，因為這是不可逆的氧化作用,。如果出箱時放入惰性氣體,。例如氮氣，出箱后氧氣就不易侵入產(chǎn)品的縫隙,。然后再用氮氣趕走產(chǎn)品容量內(nèi)的空氣,，再封口，則產(chǎn)品受氧損害的程度能減輕,。zui根本解決趕走產(chǎn)品受空氣中水份和氧氣影響的辦法是采用箱內(nèi)加塞的辦法,。該方法需采用特殊裝置的凍干箱和特制的瓶與塞互相配合，瓶與塞如圖二十一所示,，塞子需穩(wěn)定的放置在瓶子之上,，但未塞緊而是塞上一半，俗稱為半加塞,。由于塞子上有一些可通氣的缺口和小孔,，因此并不影響冰的升華。在產(chǎn)品干燥完畢之后,，可以在真空下或在放入惰性氣體的情況下開動凍干箱的機械裝置使整箱的塞子全部壓緊,，然后放入空氣出箱，再將瓶塞壓上鋁帽或封蠟使密封性更好,。

箱內(nèi)加塞的機械裝置是在凍干箱內(nèi)特殊設(shè)計的,，按加塞的動力不同可分為液壓和氣動二種方法。液壓有手動液壓和電動液壓二種,。手動液壓是利用手工壓千斤頂,，借千斤頂?shù)牧α縼韷喝肴印ｋ妱右簤菏墙柚R達的力量,；氣壓有壓縮空氣和真空負壓二種,，壓縮空氣是利用空壓機的壓縮空氣力量來壓入塞子。真空負壓是利用凍干箱的真空狀態(tài),，把外界空氣放入箱內(nèi)的特殊橡皮口袋,，使橡皮口袋在真空下產(chǎn)生壓力來加塞。根據(jù)設(shè)計的不同,，凍干箱內(nèi)的板層又有固定式和活動式二種,。固定式的設(shè)計：凍干箱內(nèi)放置產(chǎn)品的板層不動，另有一塊可上下活動的板來壓塞子,；活動式的設(shè)計：凍干箱放置產(chǎn)品的板層可上下活動,，壓塞子也靠板層本身。國內(nèi)大多數(shù)是液壓馬達活動式板層的箱內(nèi)加塞裝置。

箱內(nèi)加塞對使用的瓶子和塞子有較高的要求,。要求瓶子的高度,、瓶口內(nèi)徑、塞子外徑的誤差要??；塞子需采用透氣性差的丁基橡膠，天然橡膠不宜采用,。

加塞/ 編輯

此外,，箱內(nèi)加塞還需注意以下幾點：

1. 由于每一瓶子上邊放有一個塞子，雖然還留有通氣的缺口和小孔,，但畢竟增加了水蒸汽的阻力,，因此凍干曲線需要作適當?shù)淖兏訜嵝柽m當減慢,，時間需適當增加,。

2. 由于加塞的總力量較大，為了不使凍干箱內(nèi)的板層彎曲變形,，每一層的產(chǎn)品必須放置均勻,，不能偏在一方；如果因為產(chǎn)品少而放不滿時,，空著的板層必須放置厚薄與瓶塞等高的木塊,。

3. 加塞的力量不宜調(diào)的太大，當然也不能太小,。對于活動板層的加壓方式由于每層是串聯(lián)的,，即一層壓一層。因此總力與每一層的力是一樣的,，只要計算一層所需的力就是加塞總力,。每一層的力也就是每一瓶所需的力乘上該層上放置的瓶數(shù)。

例如：每瓶加塞的力量為5公斤,，每一板層可放置1000瓶,，則加塞的力為：

5公斤×1000=5000公斤=5噸

也就是該凍干箱的加塞力為5噸。

液壓泵壓力表的指示并非為加塞力,，加塞力是液壓泵壓力表的指示值乘上該機液壓活塞的截面積。

產(chǎn)品加塞完畢,，放氣出箱,，壓上鋁帽、貼上標簽后可包裝入庫,，待檢驗合格后即為正式產(chǎn)品,。