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一、背景介紹

相比于傳統(tǒng)的釜式反應(yīng)工藝,，連續(xù)流工藝具備高效,，節(jié)能，安全,，無放大效應(yīng)等系列優(yōu)勢,。因此,，小分子API的連續(xù)流制造被*為會帶來巨大的經(jīng)濟效益，特別是涉及危險的強放熱反應(yīng)以及難于放大的過程,。

此外,，由于連續(xù)流反應(yīng)器具有相當(dāng)?shù)姆€(wěn)定性，操作全自動化,，自動記錄等優(yōu)點,。且具有很強的數(shù)據(jù)追溯性，便于品質(zhì)管理,，受到了FDA的青睞,。

Vaborbactam是Rempex醫(yī)藥公司發(fā)現(xiàn)的一種環(huán)硼酸β-內(nèi)酰胺酶抑制劑。Rempex 公司現(xiàn)在是Melinta Therapeutics （美利達醫(yī)療）的一部分,。Vaborbactam與Meropenem （美羅培南）合用,，近被批準(zhǔn)用于治療復(fù)雜的尿路感染和腎盂腎炎，其商業(yè)名稱 “Vabomere” ,。

α-氯代烷基硼酸酯4,，作為β-內(nèi)酰胺酶抑制劑（Vaborbactam）的一個重要中間體，一直以來主要是通過Matteson反應(yīng)合成的,，機理如下：

二,、小試連續(xù)流探索

這是一個典型的低溫反應(yīng)、反應(yīng)速度快,、放熱量大,。其傳統(tǒng)釜式工藝存在反應(yīng)收率低，過程難控制以及放大困難等問題,。作者尋求連續(xù)流,，希望借此找到解決方案。對于如何實現(xiàn)連續(xù)流合成及后處理,，作者設(shè)計了如下的一套Matteson反應(yīng)的連續(xù)流工藝,，具體如下：

作者對比了連續(xù)流工藝和傳統(tǒng)釜式工藝在收率上的差異。

從結(jié)果可以看到,，連續(xù)流工藝可以達到90%的收率,，而釜式結(jié)果只能達到75%。

前途是光明的,，連續(xù)流讓作者看到了希望,，但道路是曲折的。由于后處理過程中氯化鋅淬滅會有固體析出,，且放熱明顯,，會導(dǎo)致兩個問題：1）連續(xù)流工藝會堵塞；2）非對映異構(gòu)體含量會增加。因此,，作者對后處理淬滅工藝進行了研究,，具體如下：

如上圖所示，反應(yīng)液經(jīng)反應(yīng)器R3后,，直接進入淬滅模塊,，這里作者嘗試了兩種淬滅工藝：  連續(xù)循環(huán)淬滅和連續(xù)攪拌罐串聯(lián)淬滅，并對其結(jié)果進行了比較,，結(jié)果如下：

三,、中試放大

解決了小試研究的技術(shù)問題，作者對該工藝進行了中試放大,。

從表3可以明顯看出,，流動反應(yīng)器可以長時間連續(xù)操作，證明了裝置的穩(wěn)定性,，并提供具有高收率（>90%）和高選擇性（非對映體比率>95:5）的α-氯代烷基硼酸酯4,。因此，作者決定將這一進程進一步擴大到商業(yè)規(guī)模,。

四,、商業(yè)化規(guī)模生產(chǎn)

在做了充分準(zhǔn)備的情況下，該公司在其中一個制藥生產(chǎn)設(shè)施上組裝并運行了生產(chǎn)規(guī)模的流動反應(yīng)裝置,。利用該設(shè)備,，連續(xù)生產(chǎn)了幾百公斤中間體4，純度和收率都很高,。

為了進一步提高生產(chǎn)率，又安裝了第二條相同流量的反應(yīng)器裝置,。通過這兩組裝置,，根據(jù)需要，一次可生產(chǎn)幾噸質(zhì)量相同的中間體4,。

該產(chǎn)品,、工藝和設(shè)備在2017年順利通過了FDA的審核。

從表4可以看出,，分離出的產(chǎn)品純度很高,，先進的實驗室設(shè)備的結(jié)果在生產(chǎn)規(guī)模上復(fù)制得非常好。通過對生產(chǎn)過程中氯化鋅急冷的控制,，進一步提高了非晶比,。此外，該產(chǎn)品可以分離出非常好的收率,，證明了流動反應(yīng)器對該工藝的可行性,。

五、實驗總結(jié)：

•通過連續(xù)流合成搭配連續(xù)循環(huán)淬滅后處理工藝,，Matteson反應(yīng)從復(fù)雜的釜式工藝轉(zhuǎn)化為連續(xù)流生產(chǎn),，提高了反應(yīng)收率和選擇性,。

•更重要的是大大提高了反應(yīng)的可放大性和安全性。

•該連續(xù)流工藝*符合cGMP生產(chǎn),。該產(chǎn)品,、工藝和設(shè)備在2017年順利通過了FDA的審核。

•這種革命性技術(shù)為其他的API生產(chǎn)提供了一個全新的方向,。

參考文獻：Org. Process Res. Dev., DOI: 10.1021 / acs.oprd. 8b00340  •  Publication Date (Web): 24 Apr 2019