硝化反應(yīng)是一類重要的化學(xué)反應(yīng)，在醫(yī)藥,、農(nóng)藥和精細化學(xué)品行業(yè)中都有廣泛的應(yīng)用,。硝化反應(yīng)通常使用硝酸和硫混酸混酸作為硝化試劑，為兩相反應(yīng),，需要較好的混合,；硝化反應(yīng)往往放熱量大，所得硝基化合物安全性差,。處理不當,，會給工業(yè)化生產(chǎn)帶來很大的安全隱患
尤其是二硝化反應(yīng)，反應(yīng)溫度高,，產(chǎn)物不穩(wěn)定,，使用傳統(tǒng)工藝進行生產(chǎn),，風險高。另外,，由于溫度高,，傳統(tǒng)間歇釜工藝通常需要硝酸大大過量。
而微通道反應(yīng)器有持液量少,，換熱效率高,，傳質(zhì)效率好等特點，能有效解決硝化反應(yīng)中的傳質(zhì),，換熱,，安全性等問題。
案例1. 2,4-二氯三氟甲苯二硝化微反應(yīng)連續(xù)合成
近,，中國石油化工股份有限公司下屬的南化集團研究院,，利用微反應(yīng)器對2,4-二氯-三氟甲苯二硝化反應(yīng)進行了研究，取得了很好的成果,，并成功申請了中國zuanli（CN 106316859 A）,。
反應(yīng)合成的產(chǎn)品是2,4-二氯-3,5-二硝基三氟甲苯，是一種很有用的中間體,，常用作醫(yī)藥和農(nóng)藥的合成,。傳統(tǒng)的合成方法是以2,4-二氯三氟甲苯為原料，通過混酸硝化而制備,。
1.反應(yīng)方程式
該專li使用98%的硫酸和90-98%的硝酸的混合溶液作為硝化試劑,，硫酸和硝酸的摩爾比為3~8之間。硝酸與原料的摩爾比為1~1.3比為之間,。反應(yīng)溫度100~180 oC之間,。
2.連續(xù)化制造示意圖
具體的連續(xù)操作如圖2所示：
圖2：連續(xù)反應(yīng)示意圖
實施案例顯示，通過兩個泵分別輸入混酸和2,4-二氯三氟甲苯,，模塊1和2是預(yù)熱模塊,，模塊3~8是反應(yīng)模塊?？刂仆Ａ魰r間為200s,，反應(yīng)溫度150 oC，反應(yīng)轉(zhuǎn)化率大于97%,，二硝含量大于40%,。
3. 總結(jié)
該硝化反應(yīng)使用的底物苯環(huán)上有一個強吸電子的基團——三氟甲基基團，所以反應(yīng)速度非常慢,，一般要使用發(fā)煙硫酸來進行反應(yīng),，間歇釜需要在80℃下反應(yīng)96小時。
而本文作者只使用98%的硫酸即可實現(xiàn),；在200 s的停留時間下就可以得到40%的產(chǎn)品,，使用微通道反應(yīng)器可以將停留時間縮短為原來的1/2000,。
需要指明的是，傳統(tǒng)間歇釜工藝需要在高溫下攪拌反應(yīng)4天,，對于工藝安全是一個巨大的挑戰(zhàn),，使用微通道反應(yīng)器之后，該問題迎刃而解了,。
4. 參考文獻：CN 106316859 A
案例2. 康寧微通道反應(yīng)器在二硝化反應(yīng)中的應(yīng)用
2019年3月21日響水一家化工廠發(fā)生了劇烈爆炸,，造成多人死傷。該公司的主要產(chǎn)品是間二苯胺,，主要是先通過苯二硝化,，再還原得到產(chǎn)品。而此類硝化反應(yīng)是一類很危險的反應(yīng),。原因如下：二硝化的反應(yīng)熱比較大且反應(yīng)溫度較高,，熱量不能及時帶走，極易發(fā)生飛溫,。二硝物爆炸威力大,，一旦引發(fā)爆炸,，后果嚴重,。
另外,，很多硝化都是液液非均相反應(yīng),，在大生產(chǎn)中存在攪拌不均的風險，使得局部過熱,，從而引發(fā)產(chǎn)物分解,，造成反應(yīng)失控,，而微反應(yīng)器具有非常好的傳質(zhì)和換熱效果,，能有效避免這一點,。
康寧AFR技術(shù)部門在此類反應(yīng)中做過很多工作，而且都得到了很好的結(jié)果,。
氧化雜質(zhì)降低明顯,，在較短的時間內(nèi)得到很高的選擇性和轉(zhuǎn)化率；
我們在合成該化合物的過程中,，在幾十秒停留時間內(nèi),，得到了100%的轉(zhuǎn)化率,；
該化合物是合成染料H酸的起始原料,，我們在康寧反應(yīng)器中得到了100%的轉(zhuǎn)化率，而且有效降低了異構(gòu)體的含量,；
結(jié)論：
康寧團隊的經(jīng)驗
案例3. DMS硝化案例
新環(huán)保法的設(shè)施讓越來越多的化工企業(yè)面臨嚴峻的考驗,，目前一些化工園區(qū)的廢液限排政策,，又讓這些企業(yè)雪上加霜。如何擺脫目前的困境,，減少廢液的排放,，把到手的訂單如期交出去，是企業(yè)急需解決的問題,。
既然排放受限,，出路就是對工藝進行創(chuàng)新。在化工過程中減少廢液zui有效的方法就是對該工藝過程進行強化,，盡量減少溶劑的使用,。微通道反應(yīng)器具有的傳質(zhì)和換熱能力，讓過程強化有了可能,。微反應(yīng)器中低持液量的運行,，讓反應(yīng)器具有本征安全的特點。連續(xù)化的操作可節(jié)省大量的費用,，讓產(chǎn)品更具市場競爭力,。下面以硝化反應(yīng)為例來看看釜式反應(yīng)和康寧AFR應(yīng)用的結(jié)果。
(e) operating cost analysis of performing batch-wise selective nitration and thereaction using Corning® Advanced-Flow™ Reactor technology
從上面的例子不難看出,，對于傳統(tǒng)的會產(chǎn)生大量廢液的硝化反應(yīng),，使用康寧AFR™，各項指標都有了大幅度的減少,，尤其是溶劑費用只有原來釜式反應(yīng)的27%,。綠色低碳工藝: 減少排放，提高碳效率
參考文獻：Chemistry Today – vol.32(4) July/August2014
案例4. 諾華案例：硝化反應(yīng)在釜式和微通道反應(yīng)器中的比較
連續(xù)流工藝在制藥方面有廣泛的應(yīng)用,，具有好的經(jīng)濟性,，安全,，穩(wěn)定等優(yōu)點。另外,，整個流程是自動化控制,，有利于數(shù)據(jù)的追溯，極其符合FDA對于追溯性和品質(zhì)控制的要求,，所以一直受到FDA的極力推薦,。
諾華作為世界老牌制藥企業(yè)，很早就進入了連續(xù)合成這個領(lǐng)域,，也一直在加大投資,。本文的反應(yīng)就是諾華實驗室在2011年發(fā)表在OP&D雜質(zhì)上。主要討論了使用微通道反應(yīng)器進行硝化反應(yīng)的應(yīng)用,。
1：8-溴-1H-2-喹啉酮硝化反應(yīng)
8-溴-1H-2-喹啉酮在硝化的過程當中放熱量很大,，達到1374 J/g, DSC顯示是130度下就開始分解，而反應(yīng)溫度就達到110 度,，所以很容易飛溫,。而一旦超溫又會到200度就會發(fā)生次生分解，終溫度會達到800度而發(fā)生爆炸,。
圖1. 8-溴-1H-2-喹啉酮釜式硝化條件
表1. 8-溴-1H-2-喹啉酮在硝化反應(yīng)結(jié)果
使用微反應(yīng)器合成化合物2,，選擇性和轉(zhuǎn)化率都達到了100%。反應(yīng)溫度易于控制,，安全風險降低,。另外硝化反應(yīng)結(jié)束在釜式反應(yīng)器中不能及時淬滅，容易產(chǎn)生雜質(zhì),。使用微通道反應(yīng)器采用兩個溫區(qū)進行該反應(yīng),，第1個溫區(qū)進行反應(yīng)，第二個溫區(qū)降溫進行淬滅以減少副反應(yīng)的發(fā)生,。微通道反應(yīng)器的混合和換熱能力,，對于多相反應(yīng)和強放熱反應(yīng)有著釜式反應(yīng)*的優(yōu)勢。
2：2-氨基-4-溴苯甲酸甲酯的硝化反應(yīng)
2-氨基-4-溴苯甲酸甲酯的硝化反應(yīng),，使用傳統(tǒng)反應(yīng)器進行該反應(yīng),，會有25-30%的酰基化的副產(chǎn)物5,，給產(chǎn)品的分離造成困難,。且產(chǎn)品品質(zhì)變化特別大，批與批之間經(jīng)常變化,，導(dǎo)致后處理很麻煩,。另外副產(chǎn)物控制很艱難，放大效應(yīng)特別明顯,。
圖2. 2-氨基-4-溴苯甲酸甲酯的釜式硝化反應(yīng)工藝
使用微反應(yīng)器合成這個化合物4,，選擇性得到了極大的提升。在傳統(tǒng)釜式反應(yīng)中很難避免化合物5的生成,。而在微通道反應(yīng)器中,，通過分步進料法，讓原料與硝酸直接反應(yīng),，等反應(yīng)進行不下去之后,，再加入乙酸酐促進反應(yīng)繼續(xù)進行，這樣可以*避免副產(chǎn)物的產(chǎn)生,。使用連續(xù)流之后,，因為控制了副產(chǎn)物5的生成，反應(yīng)物的后處理變得較易進行,，產(chǎn)品品質(zhì)得到了極大的改善,。
反應(yīng)結(jié)果與討論：
對于硝化反應(yīng)，使用連續(xù)流反應(yīng)器進行化合物制備,，優(yōu)勢明顯：
參考文獻：Org. Process Res. Dev. 2011, 15, 1447`1452
案例5. 2018 康寧反應(yīng)器技術(shù)年會客戶分享。
硝化反應(yīng)通常是強放熱反應(yīng)，在反應(yīng)中會產(chǎn)生具有易爆炸的副產(chǎn)物,，因而是一類在化工生產(chǎn)上比較危險的反應(yīng),。為了解決這個生產(chǎn)難題，目前康寧反應(yīng)器的一些用戶都在嘗試用微通道反應(yīng)器去實現(xiàn)這個過程,。研究證明,，使用微通道反應(yīng)器可以很好地控制反應(yīng)，提高反應(yīng)收率和選擇性,。
1.連續(xù)流反應(yīng)條件：
連續(xù)流反應(yīng)結(jié)果：
釜式和連續(xù)流工藝的比較：
從釜式反應(yīng)和連續(xù)流結(jié)果對比可以看出,，省掉了釜式反應(yīng)的溶劑，反應(yīng)時間大大縮短,，極大地提高了反應(yīng)選擇性,。
釜式反應(yīng)室溫下反應(yīng)3小時，收率為45%,；使用康寧反應(yīng)器,，溫度可強化到50°?，反應(yīng)時間縮短到4.8分鐘,，收率可到74%,。
參考文獻：2019康寧反應(yīng)器技術(shù)交流年會客戶報告
案例6. Ducry and Roberge’s 的苯酚自催化硝化反應(yīng)
微通道反應(yīng)器*的換熱特性讓一些強放熱，釜式無法放大生產(chǎn)的反應(yīng)能夠得到控制,，并且實現(xiàn)規(guī)?；a(chǎn)。微通道反應(yīng)器的換熱面積是普通釜式反應(yīng)器的1000倍,。通過快速換熱,，反應(yīng)生產(chǎn)的熱點被消除，從而實現(xiàn)安全生產(chǎn),，有效地提高反應(yīng)收率和選擇性,。
這里我們以一個常見的帶有活性基團的芳香族化合物硝化反應(yīng)為例來說明該反應(yīng)在微通道反應(yīng)器中的應(yīng)用。
Ducry and Roberge’s 的苯酚自催化硝化反應(yīng)
Ducry and Roberge 用量熱法比較微通道反應(yīng)器和釜式反應(yīng)器的苯酚自催化硝化反應(yīng)案例,。
在1升的釜式反應(yīng)中,，該硝化反應(yīng)生產(chǎn)的熱量能使反應(yīng)溫度上升55°C；而在微通道反應(yīng)器中溫度的上升不超過5°C,。嚴格的溫度控制可以有效地提高反應(yīng)的選擇性和收率,。
例如該苯酚硝化反應(yīng)的收率從釜式的55%提高到在微通道反應(yīng)器中的75%。值得注意的是產(chǎn)品的純度也由原來的56%提高到78%,，而副產(chǎn)物聚合物減少了5倍,。
當然，其他類型自催化的強放熱反應(yīng)包括聚合反應(yīng)及氟化反應(yīng)等在微通道反應(yīng)器中都具有明顯的優(yōu)勢,。
文獻來源：Chem. Rev., 2007, 107 (6), 2300-2318•
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