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背景介紹

輝瑞 (Pfizer) 科學(xué)家Laia Malet-Sanz和 Flavien Susanne在JMC上發(fā)表了一篇綜述（DOI：10.1021 / jm2006029 ）,，系統(tǒng)地闡述了該如何進(jìn)行連續(xù)流工藝的研究,，并且列出了很多的案例。這對(duì)于初入連續(xù)流的工藝研究人員具有很好的啟示,。

任何新技術(shù)的實(shí)施都在開(kāi)始的時(shí)候都會(huì)遇到很多障礙,，連續(xù)流技術(shù)也是一樣。首先,，作者認(rèn)為在設(shè)計(jì)反應(yīng)的時(shí)候需要改變思維方式,，需要注意到以前沒(méi)有注意到的事項(xiàng)，例如反應(yīng)速度,，固體的產(chǎn)生,。而且連續(xù)流技術(shù)對(duì)研究人員有更高的要求，要了解一些工程類(lèi)知識(shí),，對(duì)反應(yīng)的動(dòng)力學(xué)和機(jī)理要有更加深刻的認(rèn)識(shí),，還需要與化工技術(shù)人員密切合作，這樣才能有效利用連續(xù)流這個(gè)新的工具。

根據(jù)龍沙的一份報(bào)告,，大約60%的反應(yīng)能受益于連續(xù)流工藝,。但是要得到好的結(jié)果，需要做很多的改變才能真切的獲得益處,。例如,，大約40%的反應(yīng)有固體，有固體并不意味著就不能進(jìn)行連續(xù)流實(shí)驗(yàn),，這就需要實(shí)驗(yàn)人員做很多的改變,，包括反應(yīng)試劑、反應(yīng)溫度及加料方式等等,。

很多反應(yīng)在傳統(tǒng)的處理過(guò)程中存在很大的安全隱患或者小試工藝難于放大生產(chǎn),。化學(xué)家在設(shè)計(jì)這些路線時(shí),，往往需要極力避免這些不利因素,，導(dǎo)致合成路線較長(zhǎng)，或者使用很貴的替換試劑,。而連續(xù)流為化學(xué)家提供了另外一種思路,，可以避免這些不利因素，有效降低成本,。

另外,，作者也特意提到了過(guò)程強(qiáng)化概念。所謂過(guò)程強(qiáng)化,，就是通過(guò)提升溫度,、增加反應(yīng)物濃度和壓力等來(lái)提升反應(yīng)速度、降低反應(yīng)時(shí)間,，終達(dá)到提高反應(yīng)收率和選擇性等目的,。這些技術(shù)通常只用于大化工，而使用微通道反應(yīng)器之后,，這項(xiàng)技術(shù)也能給傳統(tǒng)的精細(xì)化工和制藥行業(yè)帶來(lái)很多變化,。微反應(yīng)就是一項(xiàng)利用過(guò)程強(qiáng)化，提升反應(yīng)速度以達(dá)到降低反應(yīng)持液量,，同時(shí)增加反應(yīng)選擇性和收率的一項(xiàng)新技術(shù),。

案例展示

作者在該文章里面，列舉了很多反應(yīng)都能在連續(xù)流里面有很好的應(yīng)用,，下面來(lái)一一展示,。

1. 硝化案例：

這些硝化都是危險(xiǎn)反應(yīng)，該文獻(xiàn)報(bào)導(dǎo)的這些案例不僅能很好地解決安全問(wèn)題,，而且對(duì)于選擇性也有提升。

如圖2的甲基咪唑的硝化，主反應(yīng)和副反應(yīng)是一對(duì)競(jìng)爭(zhēng)反應(yīng),，溫度對(duì)反應(yīng)非常敏感,。當(dāng)超溫時(shí)，會(huì)產(chǎn)生雜質(zhì)9,。相比于釜式反應(yīng),，微通道具有更好的換熱效率，使用微通道反應(yīng)器嚴(yán)格控制反應(yīng)溫度,，化合物9大幅度減少,。

作者在文中也提到，對(duì)于輝瑞公司的硝化反應(yīng),，基本上都是使用微通道反應(yīng)器技術(shù)來(lái)解決,。

2. 氟化案例：

氟原子在現(xiàn)代藥物中有很好的應(yīng)用，氟代也是一個(gè)重要的課題,，該類(lèi)反應(yīng)都是快反應(yīng),，特別適合微通道反應(yīng)器，以下是一些案例：

直接氟代可以使用DAST和selectfluor試劑,，相對(duì)于F2,，這些試劑安全多了，但也存在安全隱患,。而使用微通道反應(yīng)器可以解決這些問(wèn)題,。

（小編注：使用康寧碳化硅微通道反應(yīng)器，可以直接使用氟氣進(jìn)行氟代,，既經(jīng)濟(jì)又高效,。）

3. 有機(jī)金屬試劑參與的反應(yīng)：

金屬有機(jī)化合物在藥物合成當(dāng)中是一種非常常用的試劑，這類(lèi)試劑易燃易爆,。這類(lèi)反應(yīng)在動(dòng)力學(xué)屬于快反應(yīng),，反應(yīng)往往非常劇烈，通常需要在低溫下緩慢滴加,，防止反應(yīng)過(guò)于劇烈導(dǎo)致失控,。

作者對(duì)這類(lèi)反應(yīng)列舉的例子也非常多，具體如下圖所示：

另外,，此類(lèi)反應(yīng)往往在工藝放大時(shí)有明顯的放大效應(yīng),。而微通道反應(yīng)器對(duì)于這類(lèi)反應(yīng)非常合適，完美解決了能耗問(wèn)題,，放大問(wèn)題和選擇性問(wèn)題,。

（編者注：康寧反應(yīng)器從G1開(kāi)發(fā)的工藝可以無(wú)縫放大到G4生產(chǎn)。從而節(jié)省中試放大而帶來(lái)的人力,、財(cái)力和時(shí)間成本,。）

4. 有氣體產(chǎn)生的反應(yīng)：

經(jīng)常有人問(wèn)，反應(yīng)過(guò)程產(chǎn)生氣體如何處理？作者對(duì)這類(lèi)問(wèn)題也有解答,，微通道*可以解決有氣體產(chǎn)生的反應(yīng),，而且效果不錯(cuò)。

作者列舉了很多例子,，例如Curtius rearrangement,，該反應(yīng)產(chǎn)生大量的氮?dú)狻?/span>

又如Sandmeyer反應(yīng)，先進(jìn)行重氮化,，再進(jìn)行氯代或者溴代或者碘代,，該反應(yīng)在醫(yī)藥和農(nóng)藥中都有廣泛的應(yīng)用。

5. 有危險(xiǎn)中間體參與的反應(yīng)：

對(duì)于傳統(tǒng)思維,，在合成路線選擇的時(shí)候,，危險(xiǎn)的中間體或者產(chǎn)物在反應(yīng)溫度下不穩(wěn)定的情況往往都是極力避免的。而使用微通道反應(yīng)器之后,，我們就不需要有這樣的禁忌,。

微通道反應(yīng)器持液量少，與傳統(tǒng)反應(yīng)釜相比,，具有本質(zhì)安全等特性,。一些熟知的危險(xiǎn)中間體，比如CH2N2,，重氮化合物,，疊氮化合物都可以直接在微通道反應(yīng)器上使用。

總結(jié)：

微通道反應(yīng)器在很多化學(xué)反應(yīng)中都有很好的應(yīng)用,，而且在很多反應(yīng)中都有明顯的優(yōu)勢(shì),，包括但不限于，硝化反應(yīng),，鹵代反應(yīng),，低溫強(qiáng)堿反應(yīng)，重氮反應(yīng),，疊氮反應(yīng),。研究人員要變的是，擁抱這個(gè)新技術(shù),，轉(zhuǎn)變思維,，做出更經(jīng)濟(jì)，更加綠色的化學(xué)工藝,。

參考文獻(xiàn)：Journal of Medicinal Chemistry DOI：10.1021 / jm2006029