近幾年，腫瘤免疫治療進(jìn)入了快速發(fā)展階段,，CAR-T療法作為其中一種重要的方法在血液學(xué)惡性腫瘤治療中取得了非常令人鼓舞的結(jié)果,。目前，國內(nèi)越來越的企業(yè),、醫(yī)院及學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)加入到這一研究領(lǐng)域中,，共同推進(jìn)CAR-T療法的發(fā)展，探索更為廣泛的潛在應(yīng)用價值,。
近日，徐州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院傳來一則好消息,，該院*靶向CD19的CAR-T治療急性淋巴細(xì)胞白血病(ALL)取得成功,。據(jù)悉，此次患者使用了改良版的CAR-T細(xì)胞,，其scFv序列經(jīng)過人源化改造,，具有體內(nèi)免疫源性低，不宜被自身免疫系統(tǒng)識別,，體內(nèi)存活時間長等特點,。本次試驗是全國*報道的人源化CD19CAR-T治療ALL獲得*緩解的案例。
徐州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院血液科曹江教授
患者接受CAR-T治療的“奇妙緣分”
據(jù)主導(dǎo)此次治療的徐州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院血液科曹江教授表示,，患者是一名20歲的男性，在退伍回來不到一個月后被查出患有*危急性淋巴白血病,，因染色體突變位點較多,，因此化療后進(jìn)行骨髓移植是治療的*方案。在經(jīng)過數(shù)輪化療后,，患者已出現(xiàn)復(fù)發(fā)的跡象,，急需進(jìn)行造血干細(xì)胞的移植。
然而,，由于患者出生農(nóng)村家庭,，病人無法承擔(dān)幾十萬元的移植費用。此時,，患者與CAR-T療法之間出現(xiàn)了一種“奇妙的緣分”,。患者身處加拿大的姐姐了解到北美開展的CAR-T在ALL的治療中具有良好的效果后,，家人向院方表達(dá)了想接受該項治療的意愿,。在這樣的機(jī)緣下，患者家庭zui終決定選擇醫(yī)院提供的第二套治療方案,，即CAR-T療法,。
目前，患者經(jīng)過CAR-T治療已有1個月的時間,，達(dá)到了預(yù)期的效果,，外周血中檢測到CAR-T細(xì)胞的顯著增殖，外周血和骨髓檢查B淋巴細(xì)胞基本為零,，且免疫球蛋白下降顯著,，這些證據(jù)均表明患者接受CAR-T治療取得了成功。
曹江教授介紹說,，制備好的CAR-T細(xì)胞分2-3次通過靜脈注射回輸?shù)交颊唧w內(nèi),。患者在zui初接受CAR-T治療時并沒有出現(xiàn)異常,，但到第12-13天時,，出現(xiàn)發(fā)熱癥狀，達(dá)到了39-40度,，同時也出現(xiàn)了神經(jīng)系統(tǒng)的副作用,，具體表現(xiàn)為雙下肢疼痛明顯、抽搐,、頭疼,、頻繁嘔吐以及出現(xiàn)凝視狀態(tài)。院方經(jīng)CT,、核磁等檢測均未發(fā)現(xiàn)異常,，腦脊液檢測zui終確定與細(xì)胞因子釋放有關(guān),。隨后，治療小組通過退熱,、顱壓等手段對癥處理,，兩三天后，這些癥狀均得以消除,。目前患者身體狀況良好,，并已出院。
血液科研究室鹿群先主任正在進(jìn)行患者骨髓檢查
全國*人源化CD19 CAR-T細(xì)胞治療白血病
據(jù)悉,，此次患者使用的CAR-T技術(shù)由愛康得生物醫(yī)學(xué)技術(shù)(蘇州)有限公司與江蘇省腫瘤生物治療協(xié)同創(chuàng)新中心共同合作開發(fā)。愛康得生物醫(yī)學(xué)技術(shù)(蘇州)有限公司醫(yī)學(xué)市場部總監(jiān)宋崢表示,，目前大多數(shù)靶向CD19的CAR-T技術(shù)中抗體識別序列都來自于鼠源,，這會使得回輸?shù)饺梭w后可能產(chǎn)生較強(qiáng)的免疫原性，容易被自身免疫細(xì)胞識別并清除,。此次使用的人源化scFv(抗CD19單鏈抗體)有助于降低回輸后產(chǎn)生的免疫原性,，理論上有助于延長緩解期。
目前注冊的50余項靶向CD19的CAR-T臨床試驗中,，僅有一項靶向CD19人源化CAR-T的臨床試驗,，這是中國*報道的人源化CD19 CAR-T治療白血病并獲得成功的案例。同時,，曹江教授表示,，盡管臨床試驗注冊中僅有諾華等少數(shù)公司進(jìn)行了人源化的研究，但這代表了一種趨勢,，院方將在未來進(jìn)行更多的臨床試驗驗證人源化CD19CAR-T相對于鼠源序列的優(yōu)勢,。
血液科孫增田老師正在對患者樣本進(jìn)行流式分析
未來趨勢：用于更早階段的癌癥患者
領(lǐng)導(dǎo)這一成功治療案例的曹江教授一直從事基因工程T細(xì)胞的研究。近幾年,，CAR-T療法逐漸展現(xiàn)了其在治療血癌中的應(yīng)用價值,，他認(rèn)為應(yīng)該加入到這一領(lǐng)域中，團(tuán)隊也一直在籌備CAR-T的臨床試驗工作,。他說：“CAR-T的療效受多種因素的影響,，包括患者自身的T細(xì)胞、CAR-T的制備過程等,，這些因素都導(dǎo)致了療效的不確定性,。醫(yī)院在治療的過程中需要確保做到的是讓CAR-T制備的流程盡可能標(biāo)準(zhǔn)化。”
安全性
“CAR-T的安全性可分為短期安全性和長期安全性,，其中,，短期安全性主要是指脫靶效應(yīng)或細(xì)胞因子風(fēng)暴，解決途徑包括為CAR-T裝上自殺基因、分子開關(guān)或者開發(fā)多靶點CAR-T技術(shù),。大多數(shù)CAR-T使用了慢病毒或逆轉(zhuǎn)錄病毒載體,，長期的安全性是考慮潛在的插入突變或者激活。非整合型的慢病毒載體,、電穿孔,、睡美人轉(zhuǎn)座子等技術(shù)有望改善長期安全性。
有效性
談及如何改善CAR-T療法的有效性,，曹江教授表示，從目前數(shù)據(jù)來看,，復(fù)發(fā)的患者中有部分是腫瘤抗原的突變或丟失,。這種情況下，一種解決途徑是根據(jù)抗原的改變對CAR-T進(jìn)行對應(yīng)的設(shè)計,，另一種途徑是可運用針對不同靶點的多種CAR-T進(jìn)行聯(lián)合治療,。另外導(dǎo)致患者復(fù)發(fā)的原因是CAR-T的消失，這就需要我們思考如何提高CAR-T的持久性,，如使用人源化的CAR,、多次回輸、調(diào)節(jié)體內(nèi)的細(xì)胞因子等,。
發(fā)展方向
隨著越來越多的臨床試驗大規(guī)模開展,，未來腫瘤免疫治療將成為一種必然的趨勢。就CAR-T療法而言,，一種可能的趨勢是在患者患病的更早階段(初診或治療緩解期)使用上這種療法,。同時，與其它免疫療法,、化療等常規(guī)療法的組合治療也需要進(jìn)一步的探索,。
賓夕法尼亞大學(xué)的CAR-T療法者Carl June教授曾表示，未來希望能夠?qū)AR-T療法發(fā)展至社區(qū)治療,。此外,，更樂觀的一種想法是，若異體CAR-T能夠真正成熟,，將來有一天或許患者僅在門診輸注一次CAR-T細(xì)胞就能達(dá)到持久的緩解,。
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