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在過去的十年中,，效應(yīng)T細(xì)胞被設(shè)計(jì)為表達(dá)高度特異性的嵌合抗原受體（CAR）或識(shí)別腫瘤抗原的特異性T細(xì)胞受體（TCR）,，這些已經(jīng)被證明是的過繼細(xì)胞療法（ACTs），因此*改變了某些癌癥的治療方式,。 

個(gè)CAR-T藥物獲批,，Carl H June成為亮眼的英雄（圖中,，圖片來源：pennmedicine）

2017年，兩種CAR-T細(xì)胞療法被美國FDA批準(zhǔn)用于治療各種CD19 陽性的B細(xì)胞淋巴瘤,。目前科學(xué)家們正在進(jìn)行廣泛的臨床試驗(yàn),，以將治療擴(kuò)展到多種實(shí)體腫瘤。

今天在這里,，我們來推測(cè)下一代非癌癥疾病的免疫細(xì)胞療法趨勢(shì)

具體而言,，我們重點(diǎn)介紹了使用調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Tregs）治療自身免疫性疾病（包括1型糖尿?。═1D）,，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，炎癥性腸?。↖BD）,，移植物抗宿主病）,，以及可能發(fā)生在骨髓移植和器官yi植排斥后的GvHD,。同時(shí)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞還可能用于治療非免疫性疾病，比如阿爾茨海默病,，帕金森病,，心臟病和2型糖尿病等。

雖然Tregs僅占外周血淋巴細(xì)胞的1％至2％,，但它們是自我耐受的主要控制者（免疫細(xì)胞可以識(shí)別外來物質(zhì)并忽略自身組織,，從而避免自身免疫），在組織炎癥和長(zhǎng)期免疫穩(wěn)態(tài)過程中起到主要作用,。

Treg細(xì)胞在免疫平衡中扮演的角色（圖片來源：sec）

在嚴(yán)重的Treg缺乏癥中,，IPEX（免疫調(diào)節(jié)，多內(nèi)分泌病,，腸病,，X連鎖）綜合征特別突出，關(guān)鍵Treg譜系特異性轉(zhuǎn)錄因子FOXP3（叉頭盒P3）中的突變導(dǎo)致Treg缺陷,，導(dǎo)致致命的多器官炎癥和自身免疫,。

重要的是，Tregs的數(shù)量和/或功能的減少與許多常見自身免疫疾病的病理學(xué)有關(guān),。實(shí)際上,，在一些疾病環(huán)境中，Treg功能缺陷或Treg生長(zhǎng)和存活因子如白細(xì)胞介素-2（IL-2）的減少,，再加部組織環(huán)境中高濃度炎性細(xì)胞因子如IL-6,，IL-12，IL-1的產(chǎn)生讓Treg不穩(wěn)定,，從而導(dǎo)致不受控制的炎癥和過度的組織損傷,。

因此,，許多正在進(jìn)行的研究正在開始重新利用之前獲批的藥物，如Treg生長(zhǎng)因子（例如,，IL-2）和Treg穩(wěn)定因子（例如,，雷帕霉素），以增強(qiáng)Treg功能的藥物,，這些可以作為控制各種自身免疫疾病,，GvHD和器官yi植排斥反應(yīng)的方法。上述這些結(jié)果強(qiáng)調(diào)了通過增強(qiáng)Treg活性直接改變病理性免疫應(yīng)答的機(jī)會(huì) ,，這也是基于Treg的ACT目標(biāo),。

用于治療自身免疫疾病的個(gè)臨床前概念驗(yàn)證研究是使用多克隆的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Tregs）進(jìn)行的，他們稱為抑制性細(xì)胞,，這些細(xì)胞基于包括CD4,，CD25和CD62L在內(nèi)的多種細(xì)胞表面標(biāo)志物表達(dá)分離出來的。這些努力以及隨后使用純化的FOXP3 + Tregs的研究獲得成功,，促進(jìn)了在多種疾病環(huán)境中進(jìn)行的若干臨床試驗(yàn),，包括器官yi植排斥，GvHD,，T1D和自身免疫綜合征,。

優(yōu)化人類Treg免疫療法的新方法（圖片來源：resources.rndsystems）

從每個(gè)患者的外周血中純化細(xì)胞，在CD3和CD28抗體的存在下離體生長(zhǎng),，伴隨高劑量的IL-2,，可以擴(kuò)增到高度富集的Treg群體，并且在充分表征后,，過繼轉(zhuǎn)移至患者體內(nèi),，這種多克隆Treg ACT已被證明在1期研究中是安全的。 其中適應(yīng)癥T1D的第二階段的臨床研究的初步結(jié)果預(yù)計(jì)在2019年（NCT02691247）公開,。其他在GvHD適應(yīng)癥上的療效努力仍在進(jìn)行中（例如,，NCT01795573和NCT01937468）。

此外,，越來越清楚的是,，諸如心血管疾病，肥胖癥,，2型糖尿病,，肌肉與腦的退行性疾病等非免疫性疾病因炎癥而惡化。在臨床前研究中積累的證據(jù)表明,，通過在受損組織（包括流感感染的肺,，受肌肉營養(yǎng)不良影響的肌肉）中產(chǎn)生表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）配體雙調(diào)蛋白,，Tregs可以通過促進(jìn)組織穩(wěn)態(tài)和修復(fù)來平息炎癥并降低這些疾病的發(fā)病率,。 

與多發(fā)性硬化癥（MS）相關(guān)的神經(jīng)脫髓鞘,，高脂肪飲食誘導(dǎo)的肥胖，肌萎縮側(cè)索硬化的一項(xiàng)臨床試驗(yàn)報(bào)道,，Treg ACT可能會(huì)減少疾病進(jìn)展,。此外，Tregs已被證明可增加骨髓移植的成功率,，減少對(duì)基因治療的免疫反應(yīng),，并促進(jìn)傷口愈合。

那么多克隆的Tregs有效的地方在哪里呢,？

臨床前數(shù)據(jù)顯示,，多克隆Treg在控制某些疾病（如狼瘡腎病和IBD）方面是有效的,，而在T1D和MS等其他疾病中則更為有效,。例如，特異性表達(dá)胰島抗原的Treg在阻斷T1D進(jìn)展方面的效率比多克隆Treg有效50至100倍,。由于Tregs具有偏向自身抗原的TCR譜系,，我們推測(cè)Treg譜系中較大部分TCR可識(shí)別具有豐富且多樣化抗原的皮膚和腸道等大組織，而不是胰島等較小組織,。

因此,，較大的組織可以在多克隆群體中激活足夠的Treg以實(shí)現(xiàn)治療效果，而較小的組織將需要針對(duì)ACT的抗原特異性Treg細(xì)胞,。

多克隆Treg的使用可通過轉(zhuǎn)移大量具有廣泛不確定特異性的Tregs來潛在地抑制針對(duì)腫瘤和感染性疾病的保護(hù)性免疫,。因此，開發(fā)抗原特異性Treg療法可能會(huì)提供更有效和更安全的替代療法,。

重要的是,，在多個(gè)臨床前模型中，離體選擇的對(duì)有限組織抗原或甚至單個(gè)抗原具有特異性的Treg可以介導(dǎo)不同特異性的效應(yīng)T細(xì)胞的局部顯性旁觀者抑制,。這種富集靶組織特異性Tregs的概念已經(jīng)被轉(zhuǎn)化為早期臨床試驗(yàn),。

從器官yi植受體中分離出Tregs，并用供體器官來源的抗原呈遞細(xì)胞（APC）刺激,，以選擇性地?cái)U(kuò)增供體特異性Treg,。這些特異性Treg細(xì)胞在人源化小鼠移植模型中驗(yàn)證發(fā)現(xiàn)比多克隆Treg更有效抑制器官排斥。這些同種異體抗原反應(yīng)性Treg正在進(jìn)行測(cè)試以防止在若干臨床試驗(yàn)中的排斥反應(yīng),，其目的是減少甚至*撤掉免疫抑制藥物（例如,，NCT 02474199）。

對(duì)移植抗原以外的組織抗原 應(yīng)用選擇性擴(kuò)增方法更具挑戰(zhàn)性

這是因?yàn)橥N抗原反應(yīng)性Treg的頻率高達(dá)10％,，而組織抗原特異性Treg的頻率低幾個(gè)數(shù)量級(jí),。此外，體外反復(fù)刺激Tregs可使Tregs不穩(wěn)定并導(dǎo)致非Tregs的生長(zhǎng)。工程化抗原特異性受體（CAR和TCR）的表達(dá)是癌癥免疫療法中的成功策略,，提供了實(shí)現(xiàn)治療性Treg的抗原特異性的解決方案,。

在供體組織上對(duì)人白細(xì)胞抗原A2具有反應(yīng)性的同種異體抗原特異性CAR可以預(yù)防人源化小鼠模型中的同種異體移植排斥反應(yīng)。

類似地,，表達(dá)對(duì)自身抗原（例如血友病中的因子IX,，MS中的髓鞘少突膠質(zhì)細(xì)胞糖蛋白以及T1D中的胰島特異性抗原）特異性轉(zhuǎn)基因TCR的工程化Tregs細(xì)胞，在臨床前模型中顯示出增強(qiáng)的功效,。

此外,，已經(jīng)開發(fā)出新的方法，使Tregs能夠“分化”以選擇性地控制由T細(xì)胞亞群介導(dǎo)的疾病,，包括T輔助細(xì)胞1（TH1）樣Tregs治療T1D和器官yi植排斥,，TH2樣Tregs治療哮喘和過敏，和TH17樣的Tregs治療MS,?？乖荏w基因工程技術(shù)與分化方法的組合將Tregs引導(dǎo)至疾病活動(dòng)的特定位置或?qū)@得更穩(wěn)健和有效的治療效果。

在這方面Tregs的兩個(gè)特征值得強(qiáng)調(diào)

首先,，與必須直接與靶細(xì)胞結(jié)合的殺死癌細(xì)胞的T細(xì)胞不同,，在許多情況下，不需要治療性Treg直接接觸效應(yīng)T細(xì)胞以抑制功能,。 Treg介導(dǎo)的免疫抑制和耐受通常通過改變引流淋巴結(jié)和受影響組織中的局部組織微環(huán)境而發(fā)生,。 

治療性Treg作用的部位：在發(fā)生原發(fā)性免疫的淋巴結(jié)中，Tregs可以關(guān)閉致病性T細(xì)胞的增殖和分化,。 在發(fā)炎的組織中,，Tregs可以改變效應(yīng)T細(xì)胞的擴(kuò)增和活化，細(xì)胞因子的產(chǎn)生,，先天免疫細(xì)胞的活化,，炎癥細(xì)胞的化學(xué)吸收以及表位擴(kuò)散。

Tregs的免疫調(diào)節(jié)取決于通常提供抗原的APC參與,。一旦被誘導(dǎo),，這些由可溶性介質(zhì)和細(xì)胞表面受體介導(dǎo)的抑制活性正在以旁分泌的方式影響附近的所有細(xì)胞和組織。因此,，可以使用工程化CAR和TCR將Tregs引導(dǎo)至靶組織中的任何細(xì)胞以實(shí)現(xiàn)局部免疫抑制,。

其次，Tregs可以介導(dǎo)“傳染性耐受性”,。Tregs不僅可以抑制炎癥,，還可以創(chuàng)造有利于其他免疫抑制群體出現(xiàn)的組織微環(huán)境，這些免疫抑制群體包括具有額外特異性的Tregs,，骨髓衍生的抑制細(xì)胞以及其他抑制性T細(xì)胞亞群（例如1型調(diào)節(jié)性Tr1細(xì)胞）,。通過這種耐受性的傳染性傳播,，治療性Treg的作用被擴(kuò)增和生命延長(zhǎng)，即使過繼轉(zhuǎn)移的Treg細(xì)胞不能無限期存活,。

具有活體藥物的所有優(yōu)點(diǎn),，可以運(yùn)輸?shù)侥繕?biāo)組織，自動(dòng)執(zhí)行針對(duì)組織微環(huán)境的治療行動(dòng),，根據(jù)治療需求擴(kuò)大或縮小數(shù)量，并持續(xù)長(zhǎng)期持續(xù)恢復(fù),，這是一個(gè)固有的挑戰(zhàn),。 

Treg細(xì)胞療法是為了確保其譜系穩(wěn)定性并防止抗原特異性Treg轉(zhuǎn)變?yōu)槟軌蛟斐山M織損傷的效應(yīng)T細(xì)胞。通過設(shè)計(jì)Treg細(xì)胞包括zi殺基因,，分泌自分泌IL-2,，缺失促炎細(xì)胞因子的受體和穩(wěn)定FOXP3表達(dá)的調(diào)節(jié)機(jī)制，可以減輕這種風(fēng)險(xiǎn),。

同樣重要的是認(rèn)識(shí)到單獨(dú)的Treg ACT可能不足以誘導(dǎo)耐受性,，因?yàn)樵谠S多情況下，預(yù)先存在的效應(yīng)T細(xì)胞可能難以控制或可能數(shù)量上超過治療性Treg,。如果要達(dá)到持久性的緩解作用,，可能需要在施用抗原特異性Treg之前聯(lián)合使用減少效應(yīng)物與炎癥的藥物，或者可能通過遺傳工程改造Tregs以減少炎癥,，損害效應(yīng)T細(xì)胞和促進(jìn)耐受,。

ACT的挑戰(zhàn)之一涉及與個(gè)性化治療相關(guān)的成本和技術(shù)難度

通過開發(fā)用于現(xiàn)成的通用T細(xì)胞，ACT在癌癥治療中正在應(yīng)對(duì)這一挑戰(zhàn),。使用基因編輯方法,，通過刪除多態(tài)性的人白細(xì)胞抗原來修飾異體T細(xì)胞，以保護(hù)細(xì)胞免受宿主免疫系統(tǒng)的破壞,，并消除其內(nèi)源性TCR以防止非特異性活性,。

未來幾年對(duì)于確定Treg ACT的功效和實(shí)用性至關(guān)重要。然而如果癌細(xì)胞治療方法的爆發(fā)有任何跡象,，我們相信Tregs將成為抗炎和致耐受性療法發(fā)展的下一個(gè)熱門風(fēng)向標(biāo),，也是未來投資者值得關(guān)注的領(lǐng)域。（生物谷）

參考出處：

science.sciencemag.org/content/362/6411/154.full