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越來越多的新藥物用于激活人體自身的免疫系統(tǒng)攻擊腫瘤,，這已經(jīng)成為癌癥治療的焦點。例如,，不同形式的免疫療法 - 檢查點阻滯劑,，癌癥疫苗和CAR T細胞 - 已經(jīng)在停止或縮小某些晚期癌癥患者方面取得了的成功，并延長了癌癥患者（如黑素瘤）的生命,。

然而,，目前免疫療法只能幫助少數(shù)患有特定癌癥類型的患者，而在某些類型的癌癥中,，幾乎沒有響應(yīng),。因此，目前研究的重點是了解免疫療法起作用或失敗的機制,，以及如何改進以達到期望的效果,，使其真正成為癌癥的革ming性治療。

目前免疫治療治療領(lǐng)域研究多的一類是檢查點抑制劑,，即調(diào)動免疫T細胞應(yīng)答的抗體的藥物,。檢查點抑制劑可阻斷癌細胞使用稱為檢查點的分子開關(guān)，通?？勺柚筎細胞攻擊健康組織,。當這些檢查點，如PD-1和PD-L1被癌細胞劫持時,，免疫系統(tǒng)的T細胞應(yīng)答被關(guān)閉,，使細胞繁殖并使腫瘤生長。檢查點抑制劑重新打開開關(guān),，釋放免疫應(yīng)答,，使T細胞被激活并破壞癌細胞。隨著研究的不斷深入,，免疫治療機制的神秘面紗被逐漸揭開,。

冷腫瘤VS熱腫瘤

免疫治療也要“溫度”！

所謂的“冷腫瘤”和“熱腫瘤”，其實是指有免疫源性的腫瘤（熱腫瘤）和無免疫源性的腫瘤（冷腫瘤）,。

熱腫瘤：就是一塊腫瘤組織取下來,，拿到顯微鏡底下仔細看,，發(fā)現(xiàn)在癌細胞的周圍和附近,，已經(jīng)聚集了不少免疫細胞：比如，T細胞,、B細胞,、巨噬細胞等；當然這些免疫細胞,，有的是能抗癌的免疫細胞,，有的則是助紂為虐的壞的免疫細胞。但是無論如何,，已經(jīng)有這么多免疫細胞聚集在腫瘤組織里了,，很有可能這里曾經(jīng)發(fā)生過免疫細胞與癌細胞的殊死搏斗，只不過癌細胞“魔高一尺”,，免疫細胞由于種種原因暫時失下陣來了,。但是，畢竟這里曾經(jīng)發(fā)生過戰(zhàn)斗,，戰(zhàn)場還“火熱”著呢,。

冷腫瘤：那就是腫瘤組織中沒有或者只有很少的免疫細胞。

一般認為,，這類病人單獨使用免疫治療,，療效是不佳的。因此,，科學(xué)家們提出聯(lián)合一些其他治療來讓腫瘤組織中聚集免疫細胞（也就是所謂的讓冷腫瘤變成熱腫瘤）的療法,！

檢查點抑制劑對熱腫瘤更有效！

檢查點抑制劑對所謂的熱腫瘤有效,。這些癌癥已經(jīng)被大量的T細胞所侵襲,，從而形成了一種發(fā)炎的腫瘤。免疫細胞的這種反應(yīng)并沒有殺死腫瘤,，但由于T細胞存在于腫瘤內(nèi)部,，它們更容易動員起來對抗癌癥。檢查點抑制劑解除了腫瘤對T細胞的剎車效應(yīng),，然后這些T細胞可以輕易的將燃燒的火焰吹向癌細胞的根據(jù)地,！

檢查點抑制劑與TMB的關(guān)系！

熱腫瘤通常具有很高的突變負荷（TMB）,。也就是說,，他們的DNA編碼有很多變化，導(dǎo)致癌細胞在其細胞表面產(chǎn)生稱為“新抗原”的*新分子。這些新抗原使得腫瘤更易于被免疫系統(tǒng)識別,，并且因此更可能引起強烈的免疫應(yīng)答,。

相反，“冷”腫瘤是由于各種原因而未被識別或未引起免疫系統(tǒng)強烈反應(yīng)的癌癥,。免疫T細胞已經(jīng)不能識別這樣的腫瘤,。T細胞已被微環(huán)境的組分排除。腫瘤細胞內(nèi)部和周圍的微環(huán)境包括血管,，結(jié)構(gòu)元件和特殊的免疫細胞（包括骨髓來源的抑制細胞和調(diào)節(jié)性T細胞）,。這些調(diào)節(jié)性T細胞通過分泌阻礙T細胞進入腫瘤的細胞因子等免疫抑制化學(xué)信使來降低正常免疫反應(yīng)的反應(yīng)。其結(jié)果是一些人在腫瘤周圍稱為“免疫沙漠”,。

“這就像被護城河包圍的城堡,，” Dana-Farber總裁兼執(zhí)行官Laurie H. Glimcher博士和一位著名的免疫學(xué)家解釋說。如果T形細胞被護城河擱在外面,，它們就不能攻擊城堡（腫瘤）,。

除了擔(dān)任Dana-Farber的總裁兼執(zhí)行官之外Laurie H. Glimcher博士（前面前）還是一位杰出的免疫學(xué)家。她帶領(lǐng)一個實驗室研究調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)的分子途徑,，以及癌癥免疫治療的潛在應(yīng)用,。

哪些癌癥是熱腫瘤？

這是目前免疫療法的局限性之一,。Glimcher說：“迄今為止只有八種癌癥是'熱'的,。“即使在這些患者中，也只有少數(shù)患者能從中獲益,。”通常認為炎性的癌癥包括膀胱癌,，頭頸部腫瘤，腎癌,，肝癌,，黑色素瘤和非小細胞肺癌，以及稱為高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（MSI）的遺傳特征各種類型的腫瘤,。

如何將冷腫瘤變?yōu)闊崮[瘤,？

美國前沿的研究進展！

目前免疫治療的一大挑戰(zhàn)在于如何將免疫治療應(yīng)用于冷腫瘤,，如膠質(zhì)母細胞瘤（常見的腦癌）,，卵巢癌，前列腺癌和胰腺癌,。“我們?nèi)绾问顾鼈儺a(chǎn)生免疫反應(yīng),？

在Dana-Farber，許多科學(xué)家正在解決這個問題,，這是免疫治療未來重要的問題之一,。他們正在開發(fā)和測試一系列旨在將冷凍腫瘤轉(zhuǎn)化為熱腫瘤的策略。快隨Rossy一起看看美國前沿的進展有哪些吧,！

病毒聯(lián)合PD-1,，62％的患者腫瘤縮小，*緩解率為33％,！

在Dana-Farber公司的F. Stephen Hodi博士及其同事進行的一項小型臨床試驗中,，將一種感染癌細胞的人類皰疹病毒注射入21例晚期黑色素瘤患者的腫瘤中。隨后,，患者接受了檢查點抑制劑派姆單抗（pembrolizumab）,。病毒和檢查點阻斷劑的組合使62％的患者腫瘤縮小，*緩解率為33％; 這些比率高于單獨使用病毒治療或檢查點抑制劑治療,。并且沒有意外的副作用。

F. Stephen Hodi醫(yī)學(xué)博士領(lǐng)導(dǎo)的研究表明,，將病毒注入黑色素
瘤使得檢查點抑制劑免疫療法更有效,。

根據(jù)研究人員的調(diào)查，起效的原因是病毒感染重新編程了初患者冷腫瘤的微環(huán)境,。病毒攻擊使腫瘤發(fā)炎,，吸引免疫抗原呈遞細胞，并募集兩種可殺死腫瘤的T細胞,。這項戰(zhàn)略是否可以在更大范圍內(nèi)發(fā)揮作用,？目前，正在第3階段臨床試驗中進行測試,。同時,，Hodi及其同事也試圖通過給予抗血管生成藥物如阿瓦斯汀（Avastin）使腫瘤變熱,，這有助于將免疫細胞帶入腫瘤微環(huán)境,。

放療聯(lián)合免疫療法

Dana-Farber放射腫瘤醫(yī)師Jonathan Schoenfeld醫(yī)學(xué)博士說，研究表明放射治療可以加強檢查點抑制劑產(chǎn)生的免疫反應(yīng),。“在某些情況下,，放射療法可以激活免疫系統(tǒng); 我們?nèi)匀辉谔剿鳈C制，“Schoenfeld說,。

在患者身上測試才剛剛開始,。Schoenfeld正在領(lǐng)導(dǎo)一項全國范圍的臨床試驗，將放射療法與檢查點抑制劑durvalumab和tremelimumab結(jié)合用于肺癌和結(jié)直腸癌患者,。

新型癌癥疫苗NeoVax橫空出世,，強烈的抗腫瘤反應(yīng)使大部分受試者腫瘤消失！

針對患者特異性腫瘤新抗原的個性化癌癥治療疫苗表明,，它可以在手術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險高的黑色素瘤患者中刺激有效的抗腫瘤應(yīng)答,。

Dather-Farber名為NeoVax癌癥疫苗的相關(guān)研究由Catherine J. Wu博士和Patrick A. Ott醫(yī)學(xué)博士領(lǐng)導(dǎo)，在2017年報告了六名接受疫苗的患者。使用來自患者黑素瘤腫瘤的新抗原肽產(chǎn)生疫苗,。當注射入患者體內(nèi)時,，疫苗刺激免疫T細胞（輔助細胞和殺傷性T細胞）的應(yīng)答，其識別腫瘤細胞上的新抗原,。6名患者中有4名在25個月的中位時間內(nèi)沒有癌癥復(fù)發(fā),。兩名患者復(fù)發(fā)，但隨后用檢查點抑制劑派姆單抗治療,，其腫瘤*消失,。研究人員表示，這些結(jié)果支持對腫瘤進行雙重打擊的想法：使用疫苗加速免疫反應(yīng),，與檢查點阻滯劑聯(lián)合解除剎車,。

Catherine Wu博士（右）和Patrick Ott博士正在測試一種疫苗NeoVax，該疫苗針對每位患者進行了個性化設(shè)計,，并包含刺激免疫應(yīng)答的“新抗原”,。

納米粒子聯(lián)合免疫療法

在實驗室實驗中，Dana-Farber科學(xué)家利用微小的納米粒子以的度將免疫刺激藥物輸送到腫瘤中,，以提高免疫治療的有效性和安全性,。

納米粒子是非常小的球體，可以裝載各種藥物和化學(xué)品,。由Dana-Farber的癌癥免疫學(xué)和病毒學(xué)系研究員Michael Goldberg博士領(lǐng)導(dǎo)的一個研究小組設(shè)計了藥物填充的納米顆粒,，用于尋找并結(jié)合關(guān)鍵T細胞。然后T細胞遷移到實體瘤 - 使它們“更熱” - 在那里他們以更強的活力攻擊癌細胞,。T細胞活性增強延長了荷瘤小鼠的存活時間,。

Michael Goldberg博士使用藥物填充納米顆粒刺激T細胞侵入腫瘤，使其“更熱”,。

重新編程腫瘤微環(huán)境

幾年前,，在成為Dana-Farber總裁之前，Glimcher發(fā)現(xiàn)了在應(yīng)激狀態(tài)下細胞 - 免疫抑制樹突細胞,。例如,，它創(chuàng)建了一個防止T細胞侵入腫瘤的微環(huán)境，當細胞感受到壓力時 - 如缺氧或營養(yǎng)缺乏,，這是癌細胞的典型癥狀 ,，它會激活一種稱為IRE1 / XBP1的信號通路，將其重編程為高度免疫活化細胞,。

“這表明我們可以對腫瘤微環(huán)境進行重新編程以獲得T細胞活化并增強腫瘤免疫力,，從而使腫瘤變得更熱，”這一系列研究可能會使小分子藥物對卵巢癌有效,。

這些只是正在試驗的一些方法; 希望科學(xué)家能盡快將研究轉(zhuǎn)化至臨床,，造福更多的癌癥患者,。