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| 摘要： 來自Scripps研究院的研究人員發(fā)現(xiàn)一種單基因的突變能嚴(yán)重干擾兒童早期大腦環(huán)路發(fā)育的組織構(gòu)成,，這種基因表達的單個蛋白具有影響智力和行為發(fā)育的廣泛作用,，這將有助于解釋遺傳突變?nèi)绾卧斐蓮?fù)雜認(rèn)知和行為障礙的,，相關(guān)成果公布在Cell雜志上,。 | 被過濾廣告 |
來自Scripps研究院的研究人員發(fā)現(xiàn)一種單基因的突變能嚴(yán)重干擾兒童早期大腦環(huán)路發(fā)育的組織構(gòu)成,，這種基因表達的單個蛋白具有影響智力和行為發(fā)育的廣泛作用,，這將有助于解釋遺傳突變?nèi)绾卧斐蓮?fù)雜認(rèn)知和行為障礙的,，相關(guān)成果公布在Cell雜志上,。
這個遺傳突變能引起發(fā)育失序癥,，包括智障,，自閉癥“在這項研究中，我們完成了此前其他人未能完成的研究”,，領(lǐng)導(dǎo)這一研究的Gavin Rumbaugh教授說,， “利用一種動物模型，我們分析了引發(fā)智力障礙的圖表,，并找到了異常突觸成熟之間的因果關(guān)聯(lián),，在神經(jīng)發(fā)育障礙的成人中常見的大腦發(fā)育和影響終生的認(rèn)知失常就會出現(xiàn)這些異常突觸成熟”。
系列的疾病,，研究發(fā)現(xiàn)這一突變常影響突觸,，后者正是大腦復(fù)雜電化學(xué)信號系統(tǒng)中兩個神經(jīng)細(xì)胞之間的橋梁,。有相當(dāng)大比例的嚴(yán)重智力和行為障礙的兒童被認(rèn)為出現(xiàn)了關(guān)鍵神經(jīng)發(fā)育基因的單突變，然而在這一研究之前,，科學(xué)家們還未能準(zhǔn)確找到與智力異常發(fā)育有關(guān)的致病基因突變和突觸功能,。
失去平衡
這項研究聚焦于一種關(guān)鍵的突觸蛋白：SynGAP1，研究稱,，編碼這種蛋白的基因出現(xiàn)突變,，造成了預(yù)計上百萬人出現(xiàn)異常。
“一些基因在正常認(rèn)知能力沒有受到影響的時候,，不會發(fā)生改變,，”Rumbaugh的說，“SynGAP1是zui重要的認(rèn)知基因之一,，迄今為止,，每發(fā)現(xiàn)一次干擾SynGAP1功能的突變，就會出現(xiàn)個體大腦無法正常發(fā)育的情況,，這個基因以一種之前未知的方式調(diào)控了突觸功能,。”
研究人員研發(fā)了一種新動物模型，這種模型僅缺失了SynGAP1的一個拷貝,，就像某些患有智力缺陷的病患一樣,，利用這一模型，研究人員發(fā)現(xiàn)某些突觸在出生后不久就過早發(fā)育了,，這種活性顯著提高的情況在海馬區(qū)（大腦記憶的關(guān)鍵區(qū)域）發(fā)育過程中被稱為excitability（興奮）——大腦細(xì)胞激活的方式,，興奮與抑制之間的平衡在早期發(fā)育階段尤為重要，此時zui終將構(gòu)成正常認(rèn)知和行為功能的神經(jīng)連接正在形成,。
“你可能會覺得這種大腦環(huán)路的加速發(fā)育會令你更聰明,，”Rumbaugh說。”但這種增加的興奮性其實破壞了大腦的發(fā)育,，我們認(rèn)為這些興奮神經(jīng)突觸的過早成熟擾亂了之后的發(fā)育關(guān)鍵進程,，從而造成了這一復(fù)雜過程出現(xiàn)紊亂，阻遏了正常智力和行為的發(fā)育,。”
一個關(guān)鍵時機
有趣的是,，如果在關(guān)鍵發(fā)育階段后誘導(dǎo)這些突變，則對于突觸功能幾乎*沒有影響,，而且在成人后再修復(fù)這些致病突變也不會改善行為和認(rèn)知。
“這項研究的一個重要發(fā)現(xiàn)就在于,，我們能夠去除這些突變,，恢復(fù)成年小鼠的SynGAP1蛋白水平，從而顯著提高其智力和行為,，不過這種干預(yù)對其它動物沒有效果,，”Rumbaugh的說,。
這些研究結(jié)果表明，對神經(jīng)發(fā)育障礙進行早期干預(yù)十分重要,，尤其是對于認(rèn)知障礙問題,。這一小組目前正積極的尋找發(fā)育過程中的*時期，以便獲得修復(fù)這些突變的zui有利時機,。
Rumbaugh推測道,，成功找到這種治療時機，并結(jié)合快速尋找尚在子宮的可能致病基因,，將能為*這種類型的智障,，降低自閉癥風(fēng)險提供一條可能的途徑， “我們相信,，治愈是有可能的,，”他說，“而且還有可能存在許多引發(fā)這一系列失序癥中的某種不同形式失序癥的其它單突變,，因此我們的這一方法也可以應(yīng)用于其它疾病研究”,。
原文摘要：
Mutations that cause inlectual disability （ID） and autism spectrum disorder （ASD） are commonly found in genes that encode for synaptic proteins. However, it remains unclear how mutations that disrupt synapse function impact inlectual ability. In the SYNGAP1 mouse model of ID/ASD, we found that dendritic spine synapses develop prematurely during the early postnatal period. Premature spine maturation dramatically enhanced excitability in the developing hippocampus, which corresponded with the emergence of behavioral abnormalities. Inducing SYNGAP1mutations after critical developmental windows closed had minimal impact on spine synapse function, whereas repairing these pathogenic mutations in adulthood did not improve behavior and cognition. These data demonstrate that SynGAP protein acts as a critical developmental repressor of neural excitability that promotes the development of life-long cognitive abilities. We propose that the pace of dendritic spine synapse maturation in early life is a critical determinant of normal inlectual development.
