內(nèi)毒素的發(fā)現(xiàn)主要應(yīng)歸功于對霍亂弧菌（vibrio cholera）的研究。在19世紀后期,，經(jīng)常發(fā)生霍亂流行，尤其是1892年前后，在世界一些大的海港城市發(fā)生了大規(guī)?；魜y流行，成千上萬的人因此而死亡,。因此,，當時霍亂研究備受關(guān)注。1884年,，Robert Koch證明霍亂弧菌為霍亂的致病菌,，并在他的實驗室里系統(tǒng)地開展了霍亂弧菌的致病性研究。當時在該實驗室工作的Richard Pfeiffer（1858~1945）研究發(fā)現(xiàn),，霍亂弧菌除釋放不耐熱的外毒素到培養(yǎng)基外,，并觀察到霍亂弧菌能產(chǎn)生第2種完-全不同的毒素，這種毒素可牢固結(jié)合在細菌細胞上,，具有很強的毒性作用,，在細菌溶解時才被釋放出來。由于這種毒素與已發(fā)現(xiàn)的其他毒素明顯不同,，Pfeiffer稱其為內(nèi)毒素（endotoxin）,。之后“內(nèi)毒素"一詞被文獻廣泛引用。

幾乎同時,，意大利人Eugenio Centanni（1863~1948）利用乙醇及其他分離過程,，從大腸桿菌、鼠傷寒沙門菌等自溶物中分離出---種無菌白色粉末的高致熱原性物質(zhì),。該物質(zhì)對熱十分穩(wěn)定,，不屬于蛋白質(zhì)，且與細菌的生存和細菌感染引起的病理變化密切相關(guān),，被他稱為Pyrotoxina,。應(yīng)該說，Centanni已獲得較高純度的內(nèi)毒素,，是第一個認識細菌致熱原與內(nèi)毒素間密切關(guān)系的人,。

Edmundweil（1879~1922）和ArthurFelix（1887~1956）在變形桿菌的研究中發(fā)現(xiàn)，細菌培養(yǎng)物呈兩種生長形式：即聚集（swarming）生長和不聚集（nonswarming）生長,。他們將聚集生長的細菌稱為Hauch（德語）,，不聚集生長的細菌稱為Ohne hauch。并從中分離出兩種不同的物質(zhì),，被他們分別稱為H-抗原和O抗原,。其中,，O-杭原耐熱。實際上,，O抗原就是內(nèi)毒素,。此外，A Joos將從鼠傷寒菌分離得到的熱穩(wěn)定物質(zhì)稱為β-agglutinogens,。

Pfeiffer的內(nèi)毒素,、Centanni的pyrotoxina和其他學者分離出的細菌過濾物均為含有多種細菌產(chǎn)物的混合物。經(jīng)歷了數(shù)十年后,，法國微生物學家Andre Boivin（1895~一1949）與羅馬尼亞科學家Lydia Mesrobeanu（1908~1978）一道在1932年發(fā)明了一種至今仍被廣泛采用的從革蘭陰性細菌提取內(nèi)毒素的方法：即三-氯-乙-酸（trichloroacetic acid,，TCA）法。該方法分離得到的產(chǎn)物主要為多糖和脂質(zhì),，僅含少量蛋白,，被他們稱為antigenes glycido-lipidiques（法語）。Pennel和Huddeleson利用TCA法從布魯桿菌中也獲得了細菌毒素,，被他們稱為內(nèi)抗原（endoantigen）,。Walter T.J.Morgan和Walter F.Goebel利用有機溶劑和水進一步改進TCA提取方法，從而使獲得的產(chǎn)物更為均一,。隨后的研究中,，許多學者都采用Morgan的提取物。

20世紀40年代初期,，美國Bradley Coley醫(yī)師利用滅活的Bacillus prodigiousus和鏈球菌的高致熱原性混合物治療惡性腫瘤病人,，取得明顯療效。Murray Shear試圖從Coley疫苗的活性成分Bacillus prodigiousus中分離出致腫瘤壞死的物質(zhì),。結(jié)果顯示,，分離物主要為多糖和脂質(zhì)成分，含有少量蛋白,，被Shear等命名為脂多糖（lipopolysaccharide）,。

20世紀40年代后期，otto Westphal和Otto Luderitz系統(tǒng)地分析了Walter Morgan從沙門菌,、大腸桿菌和其他腸道桿菌的分離物,，進一步發(fā)現(xiàn)分離物的致熱活性主要集中在O-抗原復(fù)合物中，且未降解多糖呈高致熱原性,，結(jié)合蛋白的多糖活性較低,，降解多糖和單純蛋白質(zhì)則完-全無活性。1952年,，Westphal建立了一種新的更有效的分離方法,，即熱-酚-水抽提法（hot-phenol-water extraction method），其分離物幾乎不含蛋白,，僅含糖,、磷和脂肪酸成分,，具有非常強的生物活性，靜脈內(nèi)注射1ng/kg,，就可致人發(fā)熱，被Westphal和Luderitz稱為脂多糖,。該方法的建立被認為是內(nèi)毒素研究史-上的里程碑,，并成為經(jīng)典的分離方法而被廣泛應(yīng)用。

顯然,，早在20世紀初期,，人們已從不同的革蘭陰性細菌中分離出不同形式或不同純度的內(nèi)毒素物質(zhì)，不同的實驗室對其有不同的命名,。隨著內(nèi)毒素分離方法不斷改進和提高,，以及相關(guān)學科，如化學,、生物學,、血清學的發(fā)展，20世紀50年代后,，人們逐步認識到這些從革蘭陰性細菌分離得到的物質(zhì)實際上為同一種成分,，并且是所有革蘭陰性細菌細胞壁外膜上的主要結(jié)構(gòu)成分，對細菌生長和活力至關(guān)重要,，是革蘭陰性細菌的主要致病因子,，并將這些物質(zhì)統(tǒng)稱為內(nèi)毒素或脂多糖（LPS）。從此,，內(nèi)毒素的研究日益受到微生物學家,，臨床醫(yī)師、生物學家和免疫學家的普遍重視,。

1952年和1958年分別在美國紐約和德國弗賴堡召開了第一,、二屆內(nèi)毒素國際會議。1988年,，在美國得克薩斯大學微生物學教授L.Joe Berry的倡導和努力下,，成立了國際內(nèi)毒素學會（International Endotoxin Society，IES）,，第一屆學會主席為賓夕法尼亞大學免疫學教授Alois Nowotny,。目前會員已遍布六大洲，39個國家,，400多名會員,。1994年，創(chuàng)辦了《內(nèi)毒素研究雜志》（Journal of Endotoxin Research）,，得克薩斯大學醫(yī)學中心的David C.Morrison教授為第一任主編,。