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      我們?cè)谫徺I食品時(shí)，都會(huì)認(rèn)真看“生產(chǎn)日期,、存儲(chǔ)條件,、有效期”等信息，明白如果在食物存儲(chǔ)不當(dāng)或者超過有效期的情況下，我們就不能食用,，以免食物中毒或腹瀉,。藥品更是如此，為了保證藥品的有效性和安全性,，我們應(yīng)如何控制其運(yùn)輸,、存儲(chǔ)的條件，如何制定其有效期范圍,？要得到這些答案就需要通過嚴(yán)謹(jǐn)?shù)脑囼?yàn)加以驗(yàn)證,，這就是我們接下來要說的內(nèi)容——穩(wěn)定性試驗(yàn)。

      穩(wěn)定性試驗(yàn)貫穿于產(chǎn)品的全生命周期之中,。在工藝開發(fā)階段,，小試產(chǎn)品的穩(wěn)定性探索可以為后續(xù)中試產(chǎn)品的穩(wěn)定性研究做預(yù)判；在新藥注冊(cè)申報(bào)時(shí),，需要完成穩(wěn)定性試驗(yàn)（長期穩(wěn)定性試驗(yàn),、臨床使用穩(wěn)定性試驗(yàn)、反復(fù)凍融穩(wěn)定性,、運(yùn)輸穩(wěn)定性等）,，以指導(dǎo)在臨床試驗(yàn)階段試驗(yàn)用藥的存儲(chǔ)及使用；藥品上市后,，雖然產(chǎn)品沒有發(fā)生變化，但每年也必須要做持續(xù)穩(wěn)定性考察,。每個(gè)產(chǎn)品都有其的工藝,，針對(duì)不同的產(chǎn)品最好要有與之對(duì)應(yīng)的單個(gè)方案。方案一般包含以下幾個(gè)方面：樣品,、考察條件,、試驗(yàn)周期、檢測項(xiàng)目,、檢測方法,、接受標(biāo)準(zhǔn)等。方案在起草后,，應(yīng)經(jīng)過審核,、批準(zhǔn)后執(zhí)行。

      生物制品穩(wěn)定性試驗(yàn)一般包括長期穩(wěn)定性試驗(yàn),、加速穩(wěn)定性試驗(yàn),、強(qiáng)制試驗(yàn)（也稱影響因素試驗(yàn)，屬于穩(wěn)定性試驗(yàn)的探索）,。長期穩(wěn)定性試驗(yàn)一般是在推薦的貯藏條件下進(jìn)行的,，其可以作為制定產(chǎn)品儲(chǔ)存條件和有效期的重要依據(jù)。加速穩(wěn)定性試驗(yàn)一般是在長期與強(qiáng)制試驗(yàn)條件之間進(jìn)行的，其目的在于評(píng)估運(yùn)輸和存儲(chǔ)過程中條件的短期偏離對(duì)產(chǎn)品的影響（包括生物降解或物理變化等）,。強(qiáng)制試驗(yàn)一般是在更惡劣,、苛刻的環(huán)境下進(jìn)行，其目的在于評(píng)估產(chǎn)品的降解途徑,、破壞程度,，也被用來評(píng)價(jià)產(chǎn)品雜質(zhì)（降解產(chǎn)物）分析方法的有效性。以下分內(nèi)容進(jìn)行說明穩(wěn)定性試驗(yàn)具體包括哪些,，應(yīng)該怎么做,。

      1、樣品

      在《生物制品穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》中,，對(duì)其就有詳細(xì)的說明“研究樣品通常包括原液,、成品、中間產(chǎn)物及產(chǎn)品自帶的稀釋液或是重懸液,。凡涉及到不連續(xù)操作的生產(chǎn)工藝步驟,，其中間產(chǎn)物需要嚴(yán)格的貯存操作的均需要進(jìn)行相應(yīng)的穩(wěn)定性研究，以證明該貯存操作不會(huì)影響到后續(xù)工藝產(chǎn)品的質(zhì)量,?！痹陂L期穩(wěn)定性試驗(yàn)及加速穩(wěn)定性試驗(yàn)中，研究批次要求為3批中試規(guī)模生產(chǎn),，當(dāng)然有商業(yè)化規(guī)模的更好,。在《生物制品穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》要求“研究樣品的生產(chǎn)工藝與質(zhì)量應(yīng)一致（即具有代表性），批量應(yīng)滿足穩(wěn)定性研究的需要,。研究用制劑產(chǎn)品應(yīng)為來源自不同原液批次的質(zhì)量檢驗(yàn)后的合格批次,。穩(wěn)定性研究樣品應(yīng)采用與實(shí)際貯存過程中相同的包裝容器與密閉系統(tǒng)進(jìn)行研究；原液或中間產(chǎn)物樣品可以采用與實(shí)際應(yīng)用中相同材質(zhì)或材料的容器和密封系統(tǒng)開展研究,?！边@些要求在ICH Q1中也被提及。強(qiáng)制試驗(yàn)研究中,，要求為1批中試規(guī)模生產(chǎn)的批次,，看試驗(yàn)?zāi)康模x擇合適的包裝材料,。

      2,、考察條件

      考察條件的設(shè)置和研究時(shí)間的范圍要充分考慮藥品未來的貯藏、運(yùn)輸及其使用的整個(gè)過程,。試驗(yàn)條件一般考慮：溫度,、濕度、光照,、震動(dòng),、氧化、酸堿和反復(fù)凍融等。2.1,、溫度,。溫度設(shè)置的總原則為：長期穩(wěn)定性試驗(yàn)的溫度條件應(yīng)與實(shí)際保存條件一致；強(qiáng)制穩(wěn)定性試驗(yàn)的溫度設(shè)置一般應(yīng)達(dá)到樣品發(fā)生降解超出質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),；加速穩(wěn)定性試驗(yàn)的溫度設(shè)置在兩者之間,。另外，我們還可以參考ICH Q1A上的一些建議,。

      ① 長期穩(wěn)定性試驗(yàn),。對(duì)于普通存儲(chǔ)條件的產(chǎn)品來說：25℃±2℃和/或30℃±2℃（如果要想藥品在全國各地進(jìn)行銷售，建議大家做30℃±2℃）,；對(duì)于擬冷藏的產(chǎn)品來說：5℃±3℃,；對(duì)于冷凍貯藏的產(chǎn)品來說：-20℃±5℃；對(duì)于-20℃以下貯藏的,，應(yīng)酌情處理,。

      ② 加速穩(wěn)定性試驗(yàn)。對(duì)普通存儲(chǔ)條件的產(chǎn)品來說,，試驗(yàn)條件為40℃±2℃,；對(duì)于擬冷藏的產(chǎn)品來說：25℃±2℃；對(duì)于冷凍貯藏的產(chǎn)品來說：應(yīng)在略高的溫度（如：5℃±3℃或25℃±2℃）下放置適當(dāng)?shù)臅r(shí)間進(jìn)行試驗(yàn),，以考察如果短期偏離標(biāo)簽要求的貯藏條件對(duì)藥品的影響,；對(duì)于-20℃以下貯藏的，限制每次取樣后的檢測時(shí)間,，相當(dāng)于進(jìn)行了加速,。

      ③ 強(qiáng)制穩(wěn)定性試驗(yàn)。對(duì)普通存儲(chǔ)條件的產(chǎn)品來說,，試驗(yàn)條件一般高于加速試驗(yàn)溫度10℃以上（如50℃,、60℃等）,；對(duì)于擬冷藏的產(chǎn)品來說：原則上是酌情處理,，建議30±2℃；對(duì)于冷凍貯藏的產(chǎn)品來說：建議在25℃±2℃或者30±2℃下進(jìn)行,；對(duì)于-20℃以下貯藏的,，可以不進(jìn)行強(qiáng)制試驗(yàn)。2.2,、濕度,。在《生物制品穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》要求“對(duì)能證明包裝容器與密封系統(tǒng)具有良好的密封性能，則不同濕度條件下的穩(wěn)定性研究可以省略,；否則,，需要開展相關(guān)研究。”另外,，我們還可以參考ICH Q1A上的一些建議,，這里就不詳細(xì)舉例了。不過,，要特別注意的一點(diǎn)是“對(duì)于包裝在半滲透容器（軟袋,、塑料）中的水溶液制劑，如果是玻璃的基本可以不考慮,。除物理,、化學(xué)、生物和微生物穩(wěn)定性考察外,，應(yīng)考察潛在的失水性,。”特別在北方（干燥的環(huán)境下）,，這種考察可在低相對(duì)濕度條件下進(jìn)行,，以證明其可以放在低相對(duì)濕度的環(huán)境中。2.3,、光照,、震動(dòng)、氧化,、酸堿條件等研究應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品的貯存條件和研究目的進(jìn)行設(shè)計(jì),。光照的設(shè)計(jì)可以參考《ICH Q1B 穩(wěn)定性試驗(yàn)：新原料藥和制劑的光穩(wěn)定性試驗(yàn)》。2.4,、反復(fù)凍融,。對(duì)于冷凍保存的原液、中間產(chǎn)物或成品,，應(yīng)考察凍融的次數(shù)及凍融條件對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響,。這樣不僅可以指導(dǎo)原液、中間產(chǎn)物后續(xù)的制備過程,，也可以為成品使用過程中凍融次數(shù)的規(guī)定做確認(rèn),。

      3、試驗(yàn)周期

      如果事先對(duì)樣品的存儲(chǔ)時(shí)間不確定,，建議在試驗(yàn)前期可以每個(gè)月測定一次或有選擇性的增加檢測時(shí)間點(diǎn),，有了數(shù)據(jù)積累的經(jīng)驗(yàn)后，可以按照《生物制品穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》中的要求“長期穩(wěn)定性研究時(shí)間的一般原則是,，第一年內(nèi)每隔三個(gè)月檢測一次,，第二年內(nèi)每隔六個(gè)月檢測一次，第三年開始可以每年檢測一次,。如果有效期（保存期）為一年或一年以內(nèi),，則長期穩(wěn)定性研究應(yīng)為前三個(gè)月每月檢測一次,，以后每三個(gè)月一次。在某些特殊情況下,，可靈活調(diào)整檢測時(shí)間,，比如，基于初步穩(wěn)定性研究結(jié)果,，可有針對(duì)性的對(duì)產(chǎn)品變化劇烈的時(shí)間段進(jìn)行更密集的檢測,。原則上，長期穩(wěn)定性研究的總體時(shí)間應(yīng)在擬定有效期的基礎(chǔ)上延長至少六個(gè)月,。強(qiáng)制或加速穩(wěn)定性研究時(shí)間應(yīng)觀察到產(chǎn)品發(fā)生明顯,、變化或不合格?！绷硗?，還應(yīng)規(guī)定取樣的時(shí)間，不建議提前取樣,，但可以推遲取樣,，不過要規(guī)定最多可以推遲的天數(shù)（特別關(guān)注上市后的持續(xù)性穩(wěn)定性考察，不要推后太久,，以免造成由于檢測發(fā)現(xiàn)不合格再召回過程中已有患者使用的風(fēng)險(xiǎn)）,。穩(wěn)定性試驗(yàn)試驗(yàn)周期確定后，應(yīng)提前通知取樣人員及QC人員提前做好準(zhǔn)備,，包括檢測設(shè)備是否在劑量有效期范圍內(nèi),，檢測試劑和人員是否充足，會(huì)不會(huì)造成不同項(xiàng)目的堆積等等,。

      4,、檢測項(xiàng)目

      穩(wěn)定性試驗(yàn)的檢測項(xiàng)目應(yīng)涵蓋那些在貯藏期間易變化的、可能影響產(chǎn)品質(zhì)量（安全性,、有效性）的內(nèi)容,。以下可做參考：

① 物理化學(xué)：外觀（顏色和澄清度），溶液,、粉末或凍干粉溶解后的可見異物,、不溶性微粒，pH值,、滲透壓,，粉末劑和凍干制劑的水分,，液體劑型的裝量等,。

② 鑒別：終產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)確認(rèn)。

③ 含量：蛋白質(zhì)含量,、添加劑(如穩(wěn)定劑,、防腐劑)或賦形劑含量等,。

④ 生物學(xué)活性：效價(jià)。在《ICH Q5C：生物技術(shù)生物制品質(zhì)量：生物技術(shù)/生物制品穩(wěn)定性試驗(yàn)》中指出“應(yīng)規(guī)定效價(jià)研究的合理間隔期,，其結(jié)果應(yīng)以校準(zhǔn)的生物活性單位表示,，如有可能，生物活性單位應(yīng)用國家的標(biāo)準(zhǔn)品進(jìn)行標(biāo)化,。如尚未建立相應(yīng)的國家或國際標(biāo)準(zhǔn)品,，測定結(jié)果可用經(jīng)特性鑒定的內(nèi)部參比物質(zhì)的單位表示?！?；另外，在《生物制品穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》中還指出“同時(shí),，需根據(jù)產(chǎn)品自身的特點(diǎn)考慮體內(nèi)生物學(xué)活性,、體外生物學(xué)活性或其他替代方法的研究”。

⑤ 降解產(chǎn)物：不僅要考慮到產(chǎn)品的降解還應(yīng)考慮添加劑（如穩(wěn)定劑,、防腐劑或輔料發(fā)生的降解,。

⑥ 微生物學(xué)：無菌、支原體等,。檢測項(xiàng)目并不需要在穩(wěn)定性試驗(yàn)的每個(gè)試驗(yàn)點(diǎn)都進(jìn)行檢測,；一些檢測項(xiàng)目（例如：產(chǎn)品鑒別有關(guān)的、無菌,、支原體等）經(jīng)過評(píng)估后認(rèn)為不會(huì)隨著時(shí)間發(fā)生而改變的,，可以僅在試驗(yàn)的第0個(gè)月、最后一個(gè)月和申報(bào)點(diǎn),，進(jìn)行檢測,。

      5、檢測方法

      在工藝開發(fā)的早期,，分析方法的開發(fā)應(yīng)該同步進(jìn)行,；小試確認(rèn)后，可以先用小試產(chǎn)品對(duì)分析方法做基本的確認(rèn),，中試產(chǎn)品后,，需要對(duì)分析方法做驗(yàn)證。分析方法的驗(yàn)證包括：準(zhǔn)確度,、專屬性,、精密度（包括重復(fù)性、中間精密度和重現(xiàn)性）,、范圍和耐用性,。一般做穩(wěn)定性試驗(yàn)時(shí)，為了保證檢測結(jié)果的可靠性,，會(huì)要求分析方法需要經(jīng)過驗(yàn)證,；如果方法沒有經(jīng)過驗(yàn)證,，也可以先做，隨后開展全面的驗(yàn)證,，只不過,，假使方法經(jīng)驗(yàn)證后需要變更，那么就需要根據(jù)變化情況重新選擇幾個(gè)批次穩(wěn)定性試驗(yàn),。除此之外,，當(dāng)發(fā)生新/老藥典的升級(jí)變更時(shí)，也需要同時(shí)對(duì)比兩種方法下的產(chǎn)品質(zhì)量結(jié)果是否一致,，也可以取出另外一批樣品進(jìn)行檢測考察趨勢是否一致,，如果兩種檢測方法的質(zhì)量結(jié)果和檢測結(jié)果趨勢都較為一致，則可以直接替換為新藥典方法來做,。

      6,、接受標(biāo)準(zhǔn)

      接受標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)與貨架期標(biāo)準(zhǔn)（質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)）一致，而非放行標(biāo)準(zhǔn),。以上就是穩(wěn)定性試驗(yàn)的基本內(nèi)容,，除此之外，大家還可以參考以下的法規(guī)來逐漸完善對(duì)產(chǎn)品穩(wěn)定性試驗(yàn)的認(rèn)知,?！禝CH Q1A（R2）：新原料藥和制劑的穩(wěn)定性試驗(yàn)》、《ICH Q1B：穩(wěn)定性試驗(yàn)：新原料藥和制劑的光穩(wěn)定性試驗(yàn)》,、《ICH Q1C：新劑型的穩(wěn)定性試驗(yàn)（指的是相對(duì)于已經(jīng)申報(bào)的劑型）》,、《ICH Q1D：新原料藥和制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)的括號(hào)法和矩陣法設(shè)計(jì)》、《ICH Q1E：穩(wěn)定性數(shù)據(jù)的評(píng)價(jià)》,、《ICH Q1F：第三和第四氣候帶的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)注冊(cè)要求》（已經(jīng)被撤回,，僅做參考）、《ICH Q5C 生物技術(shù)生物制品質(zhì)量：生物技術(shù)/生物制品穩(wěn)定性試驗(yàn)》,、《生物制品穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》,、《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010 年修訂）》-第十章質(zhì)量控制與質(zhì)量保證第三節(jié)持續(xù)穩(wěn)定性考察。

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