美國加州一對龍鳳胎出生后,，他們的父母非常憂慮：兩個嬰兒不僅發(fā)育緩慢,，而且肌肉松軟無力,。大腦掃描結果顯示,，男嬰或存在大腦性麻痹,；然而醫(yī)生對造成女嬰震顫和癲癇的原因卻不清楚,。一連串的檢測均未能確診兩名嬰兒的病因，當兩名孩子5歲時,，開始服用左旋多巴（用于治療帕金森氏癥的一種藥物）進行治療,，然而該藥物療效有限。

直到2010年,，這對雙胞胎14歲后,，全基因測序才結束了他們的病因診斷之旅。測序結果發(fā)現(xiàn),，參與墨蝶呤還原酶（這種酶參與生成神經(jīng)遞質(zhì)多巴胺和5-羥色胺）基因編碼的一個基因產(chǎn)生了一對突變,。醫(yī)生在臨床治療中加入了5-羥色胺之后,，男孩的運動能力增強了，女孩也不再受到突然的,、讓人喘不過氣的痙攣的折磨了,。

國家基因工程

類似的病例激發(fā)了科學家進一步探索基因療法的雄心。實際上,，由于基因測序可以探查到與特定疾病相關的基因,，該療法正在成為一種日益受歡迎的診斷方法。但這種測序通常很難給出診斷結果,，因為它們往往聚焦于部分基因組序列的已知基因,。諸如上述雙胞胎案例，研究人員和臨床醫(yī)生需要進一步對一個人的全基因組序列進行檢測,，才能發(fā)現(xiàn)致病基因,。當前，全基因組測序僅用于個別案例,，但是許多大規(guī)模計劃正考慮把全基因組分析納入常規(guī)醫(yī)療保健體系,。

英國就是其一。通過10萬人基因組計劃（該項計劃于2012年發(fā)起,，并得到首相戴維·卡梅倫的支持）,，該國已經(jīng)在基因醫(yī)學方面邁出了一大步。

作為3億英鎊計劃的一部分,，10萬人基因組計劃到2017年將對被納入英國國家醫(yī)療服務系統(tǒng)（NHS）的10萬名癌癥患者,、罕見病患者以及傳染病患者進行全基因組測序。該計劃的目標是通過把疾病和的基因特征相關聯(lián),，從而根據(jù)患者的個體需求提供治療,，zui終刺激英國基因組學產(chǎn)業(yè)的發(fā)展。

由國家資助的,、一體化的英國醫(yī)療衛(wèi)生系統(tǒng)對于開展如此大規(guī)模的基因醫(yī)學研究非常理想,，牛津大學醫(yī)學研究專家John Bell說，他也是基因組學英格蘭公司的理事之一,，該公司是NHS下屬的一家旨在管理和運行10萬人基因組計劃的公司,。NHS已經(jīng)擁有大量個人臨床信息，把這些信息和詳細的基因組數(shù)據(jù)結合,，將更有利于在醫(yī)學和基因之間的上獲得重要發(fā)現(xiàn)?，F(xiàn)在，證明全基因組分析有助于診斷疾病的證據(jù)已經(jīng)越來越多,，長遠來看,，這項計劃的目標是讓全基因組成為NHS常規(guī)記錄的一部分，Bell說。

然而,，在實現(xiàn)這一愿景之前,，10萬人基因測序計劃仍須跨越一些障礙。除了提取和測序大量個人基因的煩瑣任務外,，還存在辨別哪些基因突變會導致疾病,、哪些突變是有害的等諸多問題，回答這些問題將需要處理海量數(shù)據(jù),，且耗時漫長,，因此也需要專業(yè)公司設計出更*的軟件。

發(fā)展勢頭強勁

冰島是*對其公民實施大規(guī)?；蚍治鲇媱澋膰?。很多國家隨后也開展了同樣有著明確目標的計劃：把公民健康和基因組測序相。在美國,，“醫(yī)學計劃”打算對100萬名志愿者進行基因測序,，而正在醞釀的“百萬老兵計劃”目標也是在美國退伍軍人之間開展類似的計劃。其他正在進行類似項目的國家還包括加拿大,、澳大利亞,、日本,、韓國,、新華坡、泰國,、科威特,、卡塔爾、以色列,、比利時,、盧森堡和愛沙尼亞。

但英國的10萬人基因工程發(fā)展勢頭zui為強勁,，該工程已經(jīng)注冊了3500名罕見病患者,、2000名癌癥患者，該工程共計劃招募約7.5萬人,。zui終招募的罕見病患者與其親屬將包括5萬人,，由于80%的罕見病會遺傳，所以該項目將會對罕見病遺傳者（通常是孩子）和與血緣關系zui近的親屬進行基因組測序,。其他的2.5萬人將包括癌癥患者,，他們的基因組序列將會進行兩次檢測（腫瘤DNA將會被用于和該患者的正常細胞作對比），從而讓測序總量達到10萬人次,。

該項目的目標是,，希望可以讓參試者受益于臨床分析，而且他們的基因組數(shù)據(jù)還會對全社會的患者貢獻價值,。比如,，醫(yī)生通過把一名患者的前列腺癌癥基因和英國基因數(shù)據(jù)庫中的數(shù)據(jù)作對比,，可能揭示出該病背后的具體基因模式。醫(yī)生可能會找出具有同樣基因模型的其他患者,，然后了解哪些藥物和程序?qū)颊哂幸妗?/p>

尋找合作伙伴

現(xiàn)在,，基因組學英格蘭公司正在為基因檢測過程中的各個步驟——從提取DNA樣本到分析基因組——尋找行業(yè)合伙人，總部位于加州圣迭戈的測序設備生產(chǎn)商Illumina公司就是合作者之一,，該公司正在進行基因測序以及區(qū)分基因變異（即識別變體）等工作,。該公司目前仍在位于英國小切斯特福德的分公司從事這項工作，但隨著該項目規(guī)模日益擴大,，未來數(shù)月,，相關測序儀器將會被運往欣克斯頓威康信托基金會基因組校園。

Illumina正在利用高通量測序處理提取的DNA樣本,，以獲得As,、Ts、 Cs和Gs等DNA構建模塊短片段的字符串,。這些片段會通過運算被組合成一個一個連續(xù)的序列,，然后科學家會通過生物信息學把這些生成的全基因組和人類參照基因組（由基因組參照序列合作體持續(xù)更新的一個人類基因組的典型范例）進行對比。其目的是發(fā)現(xiàn)和這個范例不同的每一處偏離：即每個基因變異,。

為了識別這些變異,，Illumina團隊將使用該公司的艾薩克工作流—— 一種計算基因序列和識別變體工具的開放源代碼——辨別每個基因組潛在的成千上萬個變異中哪種變異與個體疾病相關聯(lián)?；蚪M學英格蘭公司將會對位于科舍姆安全數(shù)據(jù)中心的全部10萬份基因組樣本的序列和變異進行收集與分析,。但是這家NHS下屬的公司還要決定在這一過程中采用哪些軟件：在選擇zui終用于該計劃的軟件之前，該公司將和Illumina等科研機構合作,，以驗證,、測試以及提高現(xiàn)存的許多變體識別算術公式。

當前,，Illumima公司已經(jīng)對10萬人基因工程中的3000多個基因組進行了測序,，現(xiàn)在每天仍在進行更多的測序工作。“對于各種分析結果,，公司將會收集和報告在DNA具體部位發(fā)現(xiàn)的不同種類的胚胎和體細胞變異,。”該公司人口測序計劃執(zhí)行Peter Fromen說。這些變異可能包括插入或刪除部分核苷酸,，或是用一種核苷酸替代另一種核苷酸,。此外還包括結構變異，比如一個基因復制數(shù)量的變化,。

亟待軟件創(chuàng)新

在此項工程中,，每個變異都會被拿來和現(xiàn)有變異數(shù)據(jù)庫中的數(shù)據(jù)進行對比，這些數(shù)據(jù)庫包括諸如核苷酸多態(tài)性數(shù)據(jù)庫（dbSNP）；美國國立衛(wèi)生研究院下屬的一個短基因變異數(shù)據(jù)庫,；編纂了人類基因變異目錄的研究計劃,；外顯子組聚集聯(lián)盟（ExAC）數(shù)據(jù)庫；外顯子組測序數(shù)據(jù)集等,。由于該工程工作量極大,，參與考量的10家zui*的公司將負責為該項目的*8000名患者提供評注以及解釋類的服務工作。目前基因組學英格蘭公司已經(jīng)把中標公司縮減到了其中的4家,，并要求這些公司通過相關測試階段,，并達成一項協(xié)議。

據(jù)悉,，劍橋的Congenica和加州的Omicia公司將分析罕見病基因,；加州的Nanthealth公司將分析癌癥基因；馬薩諸塞州坎布里奇市的WuXi NextCODE公司將分析癌癥和罕見病兩者,。加州圣迭戈的Cypher Genomics公司和與其合作的馬里蘭州的Lockheed Martin公司將成為保留的候選公司,。這些公司此前均有相關領域的工作經(jīng)驗。

這些公司都將使用高性能計算機解釋基因數(shù)據(jù),，并將在基因組學英格蘭公司的安全數(shù)據(jù)中心工作,，對數(shù)據(jù)進行分析。它們的宗旨是提供自動化服務,，因為當前解釋下一代測序數(shù)據(jù)在很大程度上仍要采取手動程序,，這一過程須耗費大量時間。因此,，每個公司都會帶來其自有的,、不同的專業(yè)知識和經(jīng)驗,，以處理這些棘手的解讀問題,。

NHS并不擅長技術創(chuàng)新，Bell說,，但基因組學英格蘭公司在這一方面具備改革能力,。對該公司來說，整個10萬人基因組計劃的目的是為臨床醫(yī)學提供答案,。但是在診斷資料解析抵達醫(yī)生和患者之前,，科學家團隊和臨床醫(yī)師需要分析這些數(shù)據(jù)。目前,，10萬人基因組工程已經(jīng)進行了一系列活動,，這對全基因組學領域的發(fā)展可能是有力的促進因素。它將會帶來許多商業(yè)和學術機遇,，可能會讓基因醫(yī)學zui終實現(xiàn)其眾望所歸的前景,，為受疾病折磨的患者帶來益處。