小試與中試的區(qū)分

小試與中試的區(qū)分

小試與中試的區(qū)分不僅僅在于投料量的多少,、以及所用設(shè)備的大小之上，兩者是要完成不同時段的不同任務(wù),。小試主要從事探索,、開發(fā)性的工作，化學(xué)小試解決了所定課題的反應(yīng),、分離過程和所涉及物料的分析認定,，拿出合格試樣，且收率等經(jīng)濟技術(shù)指標達到預(yù)期要求,，就可告一段落,，轉(zhuǎn)入中試階段。中試過程要解決的問題是：如何釆用工業(yè)手段,、裝備,，完成小試的全流程，并基本達到小試的各項經(jīng)濟技術(shù)指標,，當然規(guī)模也擴大了,。該過程也不乏創(chuàng)新、發(fā)明的內(nèi)容,。如：小試中將一種物料從一個容器定量的移入另一器皿,，往往是舉手之勞，但在中試中就要解決選用何種類型,、何種規(guī)格,、何種材質(zhì)的泵，采用何種計量方式,，以及所涉及的安全,、環(huán)保、防腐等一系列問題,，這就不是簡單的放大了,，有時要解決此類問題也頗令人傷腦筋,，甚至很難達到滿意的結(jié)果，中試就是要解決諸如此類的釆用工業(yè)裝置與手段過程中所碰到的問題,；不僅保含小試中非常注意的物料衡算,，也包括小試中不大在意的熱量、動量的衡算問題……為進一步擴大規(guī)模,，實現(xiàn)真正工業(yè)意義的經(jīng)濟規(guī)模的大生產(chǎn)提供可靠的流程手段及數(shù)據(jù)基礎(chǔ)

中試放大經(jīng)驗總結(jié)：

中間實驗階段是進一步研究在一定規(guī)模的裝置中各步化學(xué)反應(yīng)條件的變化規(guī)律,，并解決實驗室中所不能解決或發(fā)現(xiàn)的問題。雖然化學(xué)反應(yīng)的本質(zhì)不會因?qū)嶒炆a(chǎn)的不同二改變,，但各步化學(xué)反應(yīng)的*反應(yīng)工藝條件,，則可能隨實驗規(guī)模和設(shè)備等外部條件的不同而改變。因此,，中試放大很重要,。

實驗進行到什么階段才進行中試呢？至少要具備下列的條件：

1.小試收率穩(wěn)定,，產(chǎn)品質(zhì)量可靠,。

2.造作條件已經(jīng)確定，產(chǎn)品,，中間體和原理的分析檢驗方法已確定,。

3.某些設(shè)備，管道材質(zhì)的耐腐蝕實驗已經(jīng)進行,，并有所需的一般設(shè)備,。

4.進行了物料衡算。三廢問題已有初步的處理方法,。

5.已提出原材料的規(guī)格和單耗數(shù)量,。

6.已提出安全生產(chǎn)的要求。

中試放大的方法有：

經(jīng)驗放大法：主要是憑借經(jīng)驗通過逐級放大(小試裝置－中間裝置－中型裝置－大型裝置)來摸索反應(yīng)器的特征,。它也是目前藥物合成中采用的主要方法,。

相似放大法：主要是應(yīng)用相似原理進行放大。此法有一定局限性,，只適用于物理過程放大,。而不適用于化學(xué)過程的放大。

數(shù)學(xué)模擬放大法：是應(yīng)用計算機技術(shù)的放大法,，它是今后發(fā)展的方向,。

此外，微型中間裝置的發(fā)展也很迅速,，即采用微型中間裝置替代大型中間裝置,，為工業(yè)化裝置提供的設(shè)計數(shù)據(jù)。其優(yōu)點是費用低廉,，建設(shè)快,。

中試放大階段的任務(wù)

主要有以下十點,，實踐中可以根據(jù)不同情況，分清主次,，有計劃有組織地進行,。

1.工藝路線和單元反應(yīng)操作方法的zui終確定。特別當原來選定的路線和單元反應(yīng)方法在中試放大階段暴露出難以解決的重大問題時,，應(yīng)重新選擇其他路線,，再按新路線進行中試放大。

2.設(shè)備材質(zhì)和型號的選擇,。對于接觸腐蝕性物料的設(shè)備材質(zhì)的選擇問題尤應(yīng)注意,。

3.攪拌器型式和攪拌速度的考察。反應(yīng)很多是非均相的,，且反應(yīng)熱效應(yīng)較大,。在小試時由于物料體積小，攪拌效果好,，傳熱傳質(zhì)問題不明顯,，但在中試放大時必須根據(jù)物料性質(zhì)和反應(yīng)特點，注意攪拌型式和攪拌速度對反應(yīng)的影響規(guī)律,，以便選擇合乎要求的攪拌器和確定適用的攪拌速度。

4.反應(yīng)條件的進一步研究,。試驗室階段獲得的*反應(yīng)條件不一定*符合中試放大的要求,，為此，應(yīng)就其中主要的影響因素,，如加料速度,，攪拌效果，反應(yīng)器的傳熱面積與傳熱系數(shù)以及制冷劑等因素,，進行深入研究,，以便掌握其在中間裝置中的變化規(guī)律。得到更適用的反應(yīng)條件,。

5.工藝流程和操作方法的確定,。要考慮使反應(yīng)和后處理操作方法適用工業(yè)生產(chǎn)的要求。特別注意縮短工序,，簡化操作,，提高勞動生產(chǎn)率。從而zui終確定生產(chǎn)工藝流程和操作方法,。

6.進行物料衡算,。當各步反應(yīng)條件和操作方法確定后，就應(yīng)該就一些收率低,，副產(chǎn)物多和三廢較多的反應(yīng)進行物料衡算,。反應(yīng)產(chǎn)品和其他產(chǎn)物的重量總和等于反應(yīng)前各個物料投量量的總和是物料衡算必須達到的程度,。以便為解決薄弱環(huán)節(jié)。挖潛節(jié)能,，提率,，回收副產(chǎn)物并綜合利用以及防治三廢提供數(shù)據(jù)。對無分析方法的化學(xué)成分要進行分析方法的研究,。

7.原材料,，中間體的物理性質(zhì)和化工常數(shù)的測定。為了解決生產(chǎn)工藝和安全措施中的問題,，必須測定某些物料的性質(zhì)和化工常數(shù),，如比熱，黏度,，爆炸極限等,。

8.原材料中間體質(zhì)量標準的制訂。小試中質(zhì)量標準有欠完善的要根據(jù)中試實驗進行修訂和完善,。

9.消耗定額,，原材料成本，操作工時與生產(chǎn)周期等的確定,。在中試研究總結(jié)報告的基礎(chǔ)上,，可以進行基建設(shè)計，制訂型號設(shè)備的選購計劃,。進行非定型設(shè)備的設(shè)計制造,，按照施工圖進行生產(chǎn)車間的廠房建筑和設(shè)備安裝。在全部生產(chǎn)設(shè)備和輔助設(shè)備安裝完畢,。如試產(chǎn)合格和短期試產(chǎn)穩(wěn)定即可制訂工藝規(guī)程,，交付生產(chǎn)。

一,、實驗進行中試至少要具備的條件：

1,、小試收率穩(wěn)定，產(chǎn)品質(zhì)量可靠,。

2,、造作條件已經(jīng)確定，產(chǎn)品,，中間體和原理的分析檢驗方法已確定,。

3、某些設(shè)備,，管道材質(zhì)的耐腐蝕實驗已經(jīng)進行,，并有所需的一般設(shè)備。

4,、進行了物料衡算,。三廢問題已有初步的處理方法,。

5、已提出原材料的規(guī)格和單耗數(shù)量,。

6,、已提出安全生產(chǎn)的要求。

二,、中試放大的方法有：

1,、經(jīng)驗放大：主要是憑借經(jīng)驗通過逐級放大(小試裝置－中間裝置－中型裝置－大型裝置)來摸索反應(yīng)器的特征。它也是目前藥物合成中采用的主要方法,。

2,、相似放大：主要是應(yīng)用相似原理進行放大。此法有一定局限性,，只適用于物理過程放大,。而不適用于化學(xué)過程的放大。

3,、數(shù)學(xué)模擬放大：是應(yīng)用計算機技術(shù)的放大,，它是今后發(fā)展的方向。

此外,，微型中間裝置的發(fā)展也很迅速,，即采用微型中間裝置替代大型中間裝置，為工業(yè)化裝置提供的設(shè)計數(shù)據(jù),。其優(yōu)點是費用低廉,，建設(shè)快。

三,、中試放大階段的任務(wù)：

主要有以下十點，實踐中可以根據(jù)不同情況,，分清主次,，有計劃有組織地進行。

1,、工藝路線和單元反應(yīng)操作方法的zui終確定,。特別當原來選定的路線和單元反應(yīng)方法在中試放大階段暴露出難以解決的重大問題時，應(yīng)重新選擇其他路線,，再按新路線進行中試放大,。

2、設(shè)備材質(zhì)和型號的選擇,。對于接觸腐蝕性物料的設(shè)備材質(zhì)的選擇問題尤應(yīng)注意,。

3、攪拌器型式和攪拌速度的考察,。反應(yīng)很多是非均相的,，且反應(yīng)熱效應(yīng)較大,。在小試時由于物料體積小，攪拌效果好,，傳熱傳質(zhì)問題不明顯,，但在中試放大時必須根據(jù)物料性質(zhì)和反應(yīng)特點，注意攪拌型式和攪拌速度對反應(yīng)的影響規(guī)律,，以便選擇合乎要求的攪拌器和確定適用的攪拌速度,。

4、反應(yīng)條件的進一步研究,。試驗室階段獲得的*反應(yīng)條件不一定*符合中試放大的要求,，為此，應(yīng)就其中主要的影響因素,，如加料速度,，攪拌效果，反應(yīng)器的傳熱面積與傳熱系數(shù)以及制冷劑等因素,，進行深入研究,，以便掌握其在中間裝置中的變化規(guī)律。得到更適用的反應(yīng)條件,。

5,、工藝流程和操作方法的確定。要考慮使反應(yīng)和后處理操作方法適用工業(yè)生產(chǎn)的要求,。特別注意縮短工序,，簡化操作，提高勞動生產(chǎn)率,。從而zui終確定生產(chǎn)工藝流程和操作方法,。

6、進行物料衡算,。當各步反應(yīng)條件和操作方法確定后,，就應(yīng)該就一些收率低，副產(chǎn)物多和三廢較多的反應(yīng)進行物料衡算,。反應(yīng)產(chǎn)品和其他產(chǎn)物的重量總和等于反應(yīng)前各個物料投量量的總和是物料衡算必須達到的程度,。以便為解決薄弱環(huán)節(jié)。挖潛節(jié)能,，提率,，回收副產(chǎn)物并綜合利用以及防治三廢提供數(shù)據(jù)。對無分析方法的化學(xué)成分要進行分析方法的研究,。

7,、原材料，中間體的物理性質(zhì)和化工常數(shù)的測定。為了解決生產(chǎn)工藝和安全措施中的問題,，必須測定某些物料的性質(zhì)和化工常數(shù),，如比熱，黏度,，爆炸極限等,。

8、原材料中間體質(zhì)量標準的制訂,。小試中質(zhì)量標準有欠完善的要根據(jù)中試實驗進行修訂和完善,。

9、消耗定額,，原材料成本,，操作工時與生產(chǎn)周期等的確定。在中試研究總結(jié)報告的基礎(chǔ)上,，可以進行基建設(shè)計,，制訂型號設(shè)備的選購計劃。進行非定型設(shè)備的設(shè)計制造,，按照施工圖進行生產(chǎn)車間的廠房建筑和設(shè)備安裝,。在全部生產(chǎn)設(shè)備和輔助設(shè)備安裝完畢。如試產(chǎn)合格和短期試產(chǎn)穩(wěn)定即可制訂工藝規(guī)程,，交付生產(chǎn),。

10、從實驗室研究至中試生產(chǎn),。

四,、新藥研究的zui終目的：

zui終目的是生產(chǎn)出質(zhì)量合格的藥品，供醫(yī)療應(yīng)用,。新藥投入大量生產(chǎn)以前,，必須研制出一條成熟、穩(wěn)定,、適合于工業(yè)生產(chǎn)的技術(shù)工藝路線,。研制過程分階段進行，包括：實驗研究階段,，小量試制劑段，中試生產(chǎn)階段,，zui后才能過渡到工業(yè)生產(chǎn),。各個階段前后銜接，相互促進,，任務(wù)各不相同,，研究的重點也有差異，制備的規(guī)模逐漸由小變大。新藥申請注冊前應(yīng)完成中試生產(chǎn),。下面以合成藥物為例,，說明各個階段的主要任務(wù)。

1,、實驗室研究階段：這是新藥研究的探索階段,，目的是發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物和對先導(dǎo)化合物的結(jié)構(gòu)修飾，找出新藥苗頭,。其主要任務(wù)是：合理設(shè)計化合物盡快完成這些化合物的合成,；利用各種手段，確證化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu),；測定化合物的主要物理參數(shù),；了解化合物的一般性質(zhì)，而對化合物的合成方法不作過多的研究,。為了制備少量的樣品供藥理篩選,，不惜采用一切分離純化手段，如反復(fù)分餾,，多次重結(jié)晶,，各種層析技術(shù)等。顯然,，這樣的合成方法與工業(yè)生產(chǎn)的距離很大,。

2、小量試制階段：新藥苗頭確定后,，應(yīng)立即進行小量試制（簡稱小試）研究,，提供足夠數(shù)量的藥物供臨床前評價。其主要任務(wù)是：對實驗室原有的合成路線和方法進行全面的,、系統(tǒng)的改革,。在改革的基礎(chǔ)上通過實驗室批量合成，積累數(shù)據(jù),，提出一條基本適合于中試生產(chǎn)的合成工藝路線,。小試階段的研究重點應(yīng)緊緊繞影響工業(yè)生產(chǎn)的關(guān)鍵性問題。如縮短合成路線,，提高產(chǎn)率,，簡化操作，降低成本和安全生產(chǎn)等,。研究確定一條*的合成工藝路線：

1）一個化合物往往可以用不同的路線和方法合成,，實驗室zui初采用的路線和方法不一定是*者，當時對反應(yīng)條件,，儀器設(shè)備,，原材料來源等考察不多，對產(chǎn)率也不作過高要求，但這些對工業(yè)生產(chǎn)卻十分重要,，應(yīng)通過小試研究改掉那些不符合工業(yè)生產(chǎn)的合成步驟和方法,。一條比較成熟的合成工藝路線應(yīng)該是：合成步驟短，總產(chǎn)率高,，設(shè)備技術(shù)條件和工藝流程簡單,，原材料來源充裕而且便宜。

2）用工業(yè)級原料代替化學(xué)試劑

實驗室小量合成時,，常用試劑規(guī)格的原料和溶劑,，不僅價格昂貴，也不可能有大量供應(yīng),。大規(guī)模生產(chǎn)應(yīng)盡量采用化工原料和工業(yè)級溶劑,。小試階段應(yīng)探明，用工業(yè)級原料和溶劑對反應(yīng)有無干擾,，對產(chǎn)品的產(chǎn)率和質(zhì)量有無影響,。通過小試研究找出適合于用工業(yè)級原料生產(chǎn)的*反應(yīng)條件和處理方法，達到價廉,、和高產(chǎn),。

3）原料和溶劑的回收套用

合成反應(yīng)一般要用大量溶劑，多數(shù)情況下反應(yīng)前后溶劑沒有明顯變化,，可直接回收套用,。有時溶劑中可能含有反應(yīng)副產(chǎn)物，反應(yīng)不*的剩余原料,，揮發(fā)性雜質(zhì),，或溶劑的濃度改變，應(yīng)通過小試研究找出回收處理的辦法,，并以數(shù)據(jù)說明,，用回收的原料和溶劑不影響產(chǎn)品的質(zhì)量。原料和溶劑的回收套用,，不僅能降低成本,，而且有利于三廢處理和環(huán)境衛(wèi)生。

4）安全生產(chǎn)和環(huán)境衛(wèi)生

安全對工業(yè)生產(chǎn)至關(guān)重要,，應(yīng)通過小試研究盡量去掉有毒物質(zhì)和有害氣體參加的合成反應(yīng),；避免采用易燃、易爆的危險操作,，實屬必要,，一時又不能解決，應(yīng)找出相應(yīng)的防護措施,。盡量不用毒性大的有機溶劑,，尋找性質(zhì)相似而毒性小的溶劑代替。

藥物生產(chǎn)的特點之一是原材料品種多,，用量大,，化學(xué)反應(yīng)復(fù)雜，常產(chǎn)生大量的廢氣,、廢渣和廢物,，處理不好，將嚴重影響環(huán)境保護,，造成公害,。三廢問題在選擇工藝路線時就要考慮，并提出處理的建議,。

3,、中試生產(chǎn)階段：中試生產(chǎn)是從實驗室過渡到工業(yè)生產(chǎn)必有可少的重要環(huán)節(jié)，是二者之間的橋粱,。中試生產(chǎn)是小試的擴大,，是工業(yè)生產(chǎn)的縮影，應(yīng)在工廠或?qū)ｉT的中試車間進行,。中試生產(chǎn)的主要任務(wù)是：

1）考核小試提供的合成工藝路線,，在工藝條件、設(shè)備,、原材料等方面是否有特殊要求,，是否適合于工業(yè)生產(chǎn)。

2）驗證小試提供的合成工藝路線,，是否成熟,、合理，主要經(jīng)濟技術(shù)指標是否接近生產(chǎn)要求,。

3）在放大中試研究過程中,，進一步考核和完善工藝路線，對每一反應(yīng)步驟和單元操作,，均應(yīng)取得基本穩(wěn)定的數(shù)據(jù),。

4）根據(jù)中試研究的結(jié)果制訂或修訂中間體和成品的質(zhì)量標準，以及分析鑒定方法,。

5）制備中間體及成品的批次一般不少于５批,，以便積累數(shù)據(jù)，完善中試生產(chǎn)資料,。

6）根據(jù)原材料,、動力消耗和工時等，初步進行經(jīng)濟技術(shù)指標的核算,，提出生產(chǎn)成本,。

7）對各步物料進行步規(guī)劃,，提出回收套用和三廢處理的措施。

8）提出整個合成路線的工藝流程,，各個單元操作的工藝規(guī)程,，安全操作要求及制度。

4,、天然藥物有效單體的實驗研究,，小試研究和中試生產(chǎn)基本與合成藥物相似，只是用提取,、分離,、純化等工序代替各步化學(xué)合成反應(yīng)。中試生產(chǎn)的原料藥供臨床試驗,，屬于人用藥物,。中試生產(chǎn)的一切活動要符合《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（ＧＭＰ），產(chǎn)品的質(zhì)量和純度要達到藥用標準,。美國ＦＤＡ規(guī)定,，在新藥申請（ＮＤＡ）時要提供原料藥中試生產(chǎn)（或今后大規(guī)模生產(chǎn)）的資料。

五,、設(shè)備的選擇和工藝管路的改造：

1,、根據(jù)小試的結(jié)果，在多功能,、中試車間,，對設(shè)備進行選擇，首先應(yīng)考慮設(shè)備容量是否適宜,，設(shè)備材質(zhì),、管路材質(zhì)與工藝介質(zhì)的適應(yīng)性，是否耐腐蝕,，加熱,、冷卻和攪拌速度是否符合要求。

2,、物料輸送的方法（投料,、出料、各步之間的流轉(zhuǎn)）,，如何防止跑料,、凝固和堵塞等。

3,、物料的計量和加料的方法,，如滴加如何有效控制？

4,、反應(yīng)有無氣體生成,？會否沖料,？如有必要，應(yīng)加氣液分離器,，安裝回流管,。

5、離心,，壓濾等分離條件是否滿足？

根據(jù)以上情況和其他工藝要求,，對設(shè)備,，管路進行適應(yīng)性改造。

六,、投料前的準備：

1,、對設(shè)備，尤其是新安裝和技改過的設(shè)備或久置不用的設(shè)備要進行試壓,、試漏工作,，要結(jié)合清洗工作進行聯(lián)動試車，以確保投料后不用再動火,，在無泄漏的前況下,，進行設(shè)備管道保溫。

2,、做好設(shè)備的清洗和清場工作,，確保不讓雜物帶入反應(yīng)體系，防止產(chǎn)生交叉污染和確保有序的工作,。

3,、根據(jù)工藝要求和試驗的需要核定投料系數(shù)，計算投料量做到原材料配套領(lǐng)用,，質(zhì)量合格,，標志清楚，分類定置安放,。

4,、計劃和準備好中間體的盛放器具和堆放場所。

5,、生產(chǎn)條件的檢查：蒸汽,、油浴、冷卻水和鹽水是否通暢（可用手試一下閥門開啟后的前后溫差）,，閥門開關(guān)是否符合要求,。

6、物料是否均相,，攪拌是否足以使他們混合均勻,，固體是否沉積在底閥凹處,，尤其固體催化劑或難溶原料的沉積，如何采取避免沉積的措施,。

7,、各種儀表是否正常？估計整個過程（物料淺滿發(fā)生變化和投料偏少時）溫度計是否能插到物料里,。

8,、寫好操作規(guī)程和安全規(guī)程。

9,、對職工進行培訓(xùn),，工藝培訓(xùn)（尤其要講清楚控制指標和要點，違犯操作規(guī)程的危害和管道走向,，閥門的進出控制,，落實超出控制指標和突發(fā)事件的應(yīng)急措施）。進行安全培訓(xùn)和勞動保護培訓(xùn),。

10,、明確項目的責(zé)任人，組織好班次,，骨干力量安排好跟班,，明確職工與骨干與上級領(lǐng)導(dǎo)之間夜間溝通聯(lián)絡(luò)方法。

11,、做好應(yīng)急措施預(yù)案和必要的準備工作,。

七、中試放大與生產(chǎn)工藝規(guī)程：

中試放大的目的是驗證,、復(fù)審和完善實驗室工藝所研究確定的反應(yīng)條件,，及研究選定的工業(yè)化生產(chǎn)設(shè)備結(jié)構(gòu)、材質(zhì),、安裝和車間布置等,，為正式生產(chǎn)提供數(shù)據(jù)，以及物質(zhì)量和消耗等,。

（一）中試放大的研究內(nèi)容

1,、概述

工藝過程—在生產(chǎn)過程中凡直接關(guān)系到化學(xué)合成反應(yīng)或生物合成途徑的次序、條件（配料比,、溫度,、反應(yīng)時間、攪拌方式,、后處理方法和精制條件等）統(tǒng)稱為工藝條件,。其它過程則成為輔助過程。

2,、中試放大的重要性和形狀

當化學(xué)制藥工藝研究的實驗室工藝完成后,，即藥品工藝路線經(jīng)論證確定后,，一般都需要經(jīng)過一個比小型試驗規(guī)模放大50~100倍的中試放大，以便進一步研究在一定規(guī)模裝置中各部反應(yīng)條件變化規(guī)律,，并解決實驗室階段未能解決或尚未發(fā)現(xiàn)的問題,。

新藥開發(fā)中也需要一定數(shù)量的樣品，以供應(yīng)臨床試驗和作為藥品檢驗及留樣觀察之用,。根據(jù)該藥品劑量大小,，療程長短，通常需要2~10kg數(shù)量,，這是一般實驗室條件所難以完成的,。

確定工藝路線后，每步化學(xué)合成反應(yīng)或生物合成反應(yīng)不會因小試,、中試放大和大型生產(chǎn)條件不同而有明顯變化，但各步*工藝條件,，則隨試驗規(guī)模和設(shè)備等外部條件的不同而有可能需要調(diào)整,。

中試放大的方法有經(jīng)驗放大法、相似放大法和數(shù)學(xué)模擬放大法,。

1）經(jīng)驗放大法—主要憑借經(jīng)驗通過逐級放大（試驗裝置,、中間裝置、中型裝置,、大型裝置）來摸索反應(yīng)器的特征,。在合成藥物的工藝研究中，中試放大主要采用經(jīng)驗放大法,，也是化工研究中的主要方法,。

2）相似放大法—主要應(yīng)用相似理論進行放大。使用于物理過程,，有一定局限性,。

3）（非線性）數(shù)學(xué)模擬放大法—應(yīng)用計算機技術(shù)的放大法，它是今后發(fā)展的主要方向,。（數(shù)字工廠）

3、中試放大的研究

1）生產(chǎn)工藝路線的復(fù)審

一般情況下，單元反應(yīng)的方法和生產(chǎn)工藝路線應(yīng)在實驗室階段就基本選定,。在中試放大階段,，只是確定具體工藝操作和條件以適應(yīng)工業(yè)生產(chǎn)。但是當選定的工藝路線和工藝過程,，在中試放大時暴露出難以克服的重大問題時，就需要復(fù)審實驗室工藝路線,，修正其工藝過程,。

2）設(shè)備材質(zhì)與型式的選擇

開始中試放大時應(yīng)考慮所需各種設(shè)備的材質(zhì)和型式,，并考查是否合適,，尤其應(yīng)注意接觸腐蝕性物料的設(shè)備材質(zhì)的選擇。

3）攪拌器型式與攪拌速度的考查

藥物合成反應(yīng)中的反應(yīng)大多是非均相反應(yīng),，其反應(yīng)熱效應(yīng)較大。

在實驗室中由于物料體積較小，攪拌效率好，傳熱,、傳質(zhì)的問題表現(xiàn)不明顯，但是在中試放大時,，由于攪拌效率的影響,，傳熱，傳質(zhì)的問題就突出地暴露出來,。因此,，中試放大時必須根據(jù)物料性質(zhì)和反應(yīng)特點注意研究攪拌器的型式，考察攪拌速度對反應(yīng)規(guī)律的影響,，特別是在固－液非均相反應(yīng)時,，要選擇合乎反應(yīng)要求的攪拌器型式和適宜的攪拌速度,。

4）反應(yīng)條件的進一步研究

實驗室階段獲得的*反應(yīng)條件不一定能符合中試放大要求,。應(yīng)該就其中的主要的影響因素,，如放熱反應(yīng)中的加料速度，反應(yīng)罐的傳熱面積與傳熱系數(shù),，以及制冷劑等因素進行深入的試驗研究,，掌握它們在中試裝置中的變化規(guī)律，以得到更合適的反應(yīng)條件,。

5）工藝流程與操作方法的確定

在中試放大階段由于處理物料增加,，因而又必要考慮使反應(yīng)與后處理的操作方法如何適應(yīng)工業(yè)生產(chǎn)的要求,，特別要注意縮短工序,、簡化操作,。

6）原輔材料和中間體的質(zhì)量控制

①原輔材料、中間體的物理性質(zhì)和化工參數(shù)的測定,。

②原輔材料、中間體質(zhì)量標準的制定,。

（二）物料衡算

物料衡算是化工計算中zui基本，也是zui重要的內(nèi)容之一。它也是能量衡算的基礎(chǔ)。通過物料衡算,，可深入分析生產(chǎn)過程,，對生產(chǎn)全過程有定量了解，就可以知道原料消耗定額,，揭示物料利用情況,；了解產(chǎn)品收率是否達到*數(shù)值，設(shè)備生產(chǎn)能力還有多大潛力,；各設(shè)備生產(chǎn)能力是否匹配等,。

（1）物料衡算的理論基礎(chǔ)

物料衡算—是研究某一個體系內(nèi)進,、出物料及組成的變化，即物料平衡,。所謂體系就是物料衡算的范圍,，可以是一個設(shè)備或多個設(shè)備，可以是一個單元操作或整個化工過程,。

物料衡算的理論基礎(chǔ)為質(zhì)量守恒定律：進入反應(yīng)器的物料量－流出反應(yīng)器的物料量－反應(yīng)器中的轉(zhuǎn)化量＝反應(yīng)器中的積累量

在化學(xué)反應(yīng)系統(tǒng)中,，物質(zhì)的轉(zhuǎn)化服從化學(xué)反應(yīng)規(guī)律，可以根據(jù)化學(xué)反應(yīng)方程式求出物質(zhì)轉(zhuǎn)化的定量關(guān)系,。

（2）確定物料衡算的計算基準及每年設(shè)備操作時間

1）物料衡算的基準

通常采用的基準有：①以每批操作為基準,，適用于間歇操作設(shè)備、標準或定型設(shè)備的物料衡算,，化學(xué)制藥產(chǎn)品的生產(chǎn)間歇操作居多,。②以單位時間為基準，適用于連續(xù)操作設(shè)備的物料衡算,。3）以每公斤產(chǎn)品為基準,，以確定原輔材料的消耗定額。

2）每年設(shè)備操作時間：車間每年設(shè)備正常開工生產(chǎn)的天數(shù)一般以330天計算,，其中余下的36天作為車間檢修時間,。

（3）收集有關(guān)計算數(shù)據(jù)和物料衡算步驟

1）收集有關(guān)計算數(shù)據(jù)：反應(yīng)物的配料比，原輔材料,、半成品,、成品及副產(chǎn)品等的濃度、純度或組成,，車間總產(chǎn)率,，階段產(chǎn)率，轉(zhuǎn)化率,。

2）轉(zhuǎn)化率：對某一組分來說,，反應(yīng)物所消耗的物料量與投入反應(yīng)物料量之比簡稱該組分的轉(zhuǎn)化率。一般以百分率表示,。

3）選擇性：各種主,、副產(chǎn)物中，主產(chǎn)物所占分率,。

例：甲氧芐氨嘧啶生產(chǎn)中由沒食子酸經(jīng)甲基化反應(yīng)制備*氧苯甲酸工序,，測得投料沒食子酸（1）25.0kg,，未反應(yīng)的沒食子酸2.0kg,，生成*氧苯甲酸（2）24.0kg，求選擇性和收率,。

（4）車間總收率：車間總收率為各個工序收率的乘積,。

（5）物料計算的步驟

1）收集合計算所必需的基本數(shù)據(jù),。

2）列出化學(xué)反應(yīng)方程式，包括主反應(yīng)和副反應(yīng),；根據(jù)給定條件畫出流程簡圖,。

3）選擇物料計算的基準。

4）進行物料衡算

5）列出物料平衡表：①輸入與輸出的物料平衡表,；②三廢排量表,；③計算原輔材料消耗定額（kg）。

（三）生產(chǎn)工藝規(guī)程

一個藥物可以采用幾種不同的生產(chǎn)工藝過程,，但其中必有一種是在特定條件下zui為合理,、zui為經(jīng)濟又zui能保證產(chǎn)品重量的。人們把這種生產(chǎn)工藝過程的各項內(nèi)容寫成文件形式即為生產(chǎn)工藝規(guī)程,。

生產(chǎn)工藝規(guī)程是指導(dǎo)生產(chǎn)的重要文件,，也是組織管理生產(chǎn)的基本依據(jù)；更是工廠企業(yè)的核心機密,。*的生產(chǎn)工藝規(guī)程是工程技術(shù)人員,、崗位工人和企業(yè)管理人員的集體創(chuàng)造，屬于知識產(chǎn)權(quán)的范疇,，要積極組織申報,，以保護和企業(yè)的合法利益。

（1）生產(chǎn)工藝規(guī)程的主要作用：①生產(chǎn)工藝規(guī)程是組織工業(yè)生產(chǎn)的指導(dǎo)性文件,，生產(chǎn)的計劃,、調(diào)度只有根據(jù)生產(chǎn)工藝規(guī)程安排，才能保持各個生產(chǎn)環(huán)節(jié)之間的相互協(xié)調(diào),，才能按計劃完成任務(wù),。②生產(chǎn)工藝規(guī)程也是生產(chǎn)準備工作的依據(jù)。③生產(chǎn)工藝規(guī)程又是新建和擴建生產(chǎn)車間或工廠的基本技術(shù)條件,。

（2）制訂生產(chǎn)工藝規(guī)程的原始資料和基本內(nèi)容

制定生產(chǎn)工藝規(guī)程,，需要下列原始資料和包括的基本內(nèi)容：

1）產(chǎn)品介紹：敘述產(chǎn)品規(guī)格、藥理作用等,，包括名稱（商品名,、化學(xué)名、英文名）,；化學(xué)結(jié)構(gòu)式,，分子式、分子量,；性狀(物化性質(zhì)),；質(zhì)量標準及檢驗方法（鑒別方法，準確的定量分析方法,、雜質(zhì)檢查方法和雜質(zhì)zui高限度檢驗方法等）,；藥理作用,、毒副作用（不良反應(yīng)）、用途（適應(yīng)癥,、用法）,；包裝與貯存。

2）化學(xué)反應(yīng)過程：按化學(xué)合成或生物合成,，分工序?qū)懗鲋鞣磻?yīng),、副反應(yīng)、輔助反應(yīng)（如催化劑的制備,、副產(chǎn)物處理,、回收套用等）及其反應(yīng)原理。還要包括反應(yīng)終點的控制方法和快速化驗方法,。

3）生產(chǎn)工藝流程：以生產(chǎn)工藝過程中的化學(xué)反應(yīng)為中心,，用圖解形式把冷卻、加熱,、過濾,、蒸餾、提取分離,、中和,、精制等物理化學(xué)過程加以描述。

4）設(shè)備一覽表：崗位名稱,，設(shè)備名稱,，規(guī)格，數(shù)量（容積,、性能）,，材質(zhì)，電機容量等,。

5）設(shè)備流程和設(shè)備檢修：設(shè)備流程圖是用設(shè)備示意圖的形式來表示生產(chǎn)過程中各設(shè)備的銜接關(guān)系,。

6）操作工時與生產(chǎn)周期：記敘各崗位中工序名稱、操作時間,。

7）原輔材料和中間體的質(zhì)量標準：按崗位名稱,、原料名稱、分子式,、分子量,、規(guī)格項目瞪列表。

8）生產(chǎn)工藝過程：配料比,；工藝操作,；主要工藝條件及其說明；生產(chǎn)過程中的中間體及其理化性質(zhì)和反應(yīng)終點控制；后處理方法及收率等,。

9）生產(chǎn)技術(shù)經(jīng)濟指標：生產(chǎn)能力（年,，月）,；中間體,、成品收率，分步收率和產(chǎn)品總收率,，收率計算方法,；勞動生產(chǎn)率及成本；原輔材料及中間體消耗定額,。

10）技術(shù)安全與防火,、防爆

11）主要設(shè)備的使用與安全注意事項

12）成品、中間體,、原料檢驗方法

13）資源綜合利用和三廢處理

14）附錄（有關(guān)常數(shù)及計算公式等）

八,、生產(chǎn)過程的注意事項：

1、嚴格按操作規(guī)程,、安全規(guī)程操作,，不能隨意更改。如發(fā)現(xiàn)新問題需更改,，必須有充分的小試作基礎(chǔ),。

2、嚴格控制反應(yīng)條件如溫度,，PH值等,，萬一超標應(yīng)及時進行處理（小試就應(yīng)考慮到，小試應(yīng)做過破壞性試驗,，找出處理辦法）

3,、注意中試，試生產(chǎn)溫度計的傳熱敏感度與小試不一樣,，溫度變化存在滯后性,，應(yīng)提前預(yù)計到這一點進行有關(guān)操作。

4,、真空系統(tǒng)出現(xiàn)漏氣如何檢查和應(yīng)急處理,，尤其在高溫情況下，應(yīng)及時采取應(yīng)急措施,。

5,、突發(fā)停電，停汽,，停水,，停冷凍鹽水應(yīng)立刻分別采取必要的應(yīng)急措施（必要時配備和啟用備用電源，N2保護等）

6、注意生產(chǎn)中的放大效應(yīng),，一般應(yīng)逐步放大,，不能單考慮進度，否則“欲速而不達”,，要循序漸進,。

7、由于不可預(yù)計因素和放大效應(yīng)的存在,，對單批投料量必須進行控制,，實行分級審批制度。

8,、對反應(yīng)過程中的現(xiàn)象進行認真的仔細的觀察,，及時記好記錄，并及時分析出現(xiàn)的現(xiàn)象,，要做好小試的先導(dǎo)或跟蹤驗證工作,。各相關(guān)人員必須有高度的責(zé)任心，密切關(guān)注整個生產(chǎn)過程的情況,，及時采取措施解決出現(xiàn)的問題,。

9、每一步驟的終點如何判斷要有明確的指標和方法,，每一步進行嚴格控制,，可與反應(yīng)中出現(xiàn)的現(xiàn)象綜合起來判斷。

10,、正確選擇后處理方法,。進行萃取、結(jié)晶和重結(jié)晶等單元操作,，在選擇萃取劑和溶劑時,，正確運用“相似相溶”原則來考慮雜質(zhì)、產(chǎn)物的溶解度,。選擇溶劑時一定要在考慮工藝的適用性的同時,，要考慮經(jīng)濟性和可行性，如價格,，毒性及是否可回收和易回收等,。小試進行后處理時就應(yīng)考慮到這幾方面。

九,、安全問題：

1,、充分的小試是中試和試生產(chǎn)成功的保證，小試多化力氣,，多設(shè)想各方面在中試,、生產(chǎn)時的實施方法和可操作性，考慮得越仔細，越周到,，中試,、試生產(chǎn)就會越順利，不會出現(xiàn)生產(chǎn)事故和安全事故,。

2,、技改動火的安全是安全工作的關(guān)鍵，由于多項目在同一車間,，這個項目在技改,，其他項目在生產(chǎn),，或同一系統(tǒng)中前一產(chǎn)品生產(chǎn)過,，現(xiàn)改產(chǎn)另一產(chǎn)品，或由于某一問題未事先考慮到中途進行技改,。不管哪種情況,，凡能移到車間外進行動火的一定要拆出去動火，盡量避免在車間內(nèi)動火,，不得已必須在車間內(nèi)動火的,，必須做好清洗和隔離工作（包括設(shè)備，容器,，管道）,，不能留下死角，要嚴格動火制度,。

3,、職工培訓(xùn)和嚴格遵守規(guī)章制度和操作規(guī)程是安全工作的重點。

4,、職責(zé)分工要明確,，投料前應(yīng)填寫“中試試生產(chǎn)項目情況一覽表“明確責(zé)任人，相互要及時溝通,，要有嚴格的制度和高度的責(zé)任心,，骨干力量要跟班，有情況應(yīng)及時采取應(yīng)對措施,。

5,、事先應(yīng)預(yù)計到可能出現(xiàn)的安全問題，環(huán)保問題和勞動保護問題,，并采取相應(yīng)措施,。

（一）多考察數(shù)據(jù)條件及其規(guī)律

A；首先要安全*,，在中試或生產(chǎn)設(shè)備能夠滿足工藝條件的前提下,，多進行不同工藝控制條件的小試，確定幾種中試的方案，生產(chǎn)的每個過程都不能疏忽,，否則出了問題都找不出來

B,；小試一定要做好，問題盡量考慮周全,。安全是*位的,，其他可以大膽試。

C,；在實驗室方面,，中試之前就要做好時間、溫度等各個反應(yīng)要素的邊緣實驗和破壞性實驗,，這些工作如果做的塌實,，那么在中試中萬一不幸出現(xiàn)異常，也應(yīng)該是你已經(jīng)碰到過的了

D,；在做小試時就要模仿中試過程,，考慮如何工業(yè)化。設(shè)想每一步在中試時如何實現(xiàn),，這可能對經(jīng)驗要求比較高

E,；小試工藝成熟后，必須完成工藝報告,。中試不單是小試的簡單的放大,，中試攪拌、傳熱,、濃縮,、過濾、干燥的過程均與小試不同,，小試時盡量摸擬中試的條件去做,，另外，切記每一步須做破壞性試驗,。弄清中試的設(shè)備,，物料的物化特性。安全*,。中試前小試跟蹤QUOTE]過程跟蹤,，有時候放大過程中會出現(xiàn)莫名其妙的問題，你怎么都憑空想象不出來的,，所以要仔細認真的跟蹤過程中的每個細節(jié),，尤其是異常情況不要放過，否則非常麻煩,。

F,；小試和中試有時是兩碼事,，有時相差很遠總之在中試前應(yīng)把所有的因素盡可能地全部考慮進去，這樣生產(chǎn)中還會有想不到的總是出現(xiàn)所以多作小試來驗證中試包括一些破壞性的驗證,，也是很重要的噢

G,；放大與小試不同之處在于放大效應(yīng)，做小試要考慮全面,，多做些條件試驗,，求得穩(wěn)定數(shù)據(jù)

H；我做生產(chǎn)的經(jīng)驗來看,，一般從小試到放大肯定會出現(xiàn)一些問題,，主要是小試的時候沒有把生產(chǎn)的因素考慮進去。現(xiàn)在有很多研究人員不可否認在小試上有很高的造詣,但在生產(chǎn)上就一竅不通,實在需要改進

I,；總結(jié)個人體會,，工藝設(shè)計空間要合理，工藝要有耐用性,，必須：小試做的要條件隨隨便便,，多出問題,，好多總結(jié),。中放要慎重從事，一步一停,，小試同步,。

J；做小試剛開始不要一味追求收率,，但要保證首先要能做出合格的東西,，要針對性的多做破壞性試驗，多發(fā)現(xiàn)問題和解決問題,，到放大時才會少出問題

點評,；做化工研究開發(fā)時取得各種數(shù)據(jù)以及各種數(shù)據(jù)之間的關(guān)系、規(guī)律對中試生產(chǎn)放大至關(guān)重要,，至少當設(shè)備滿足不了你的*工藝條件時你還有應(yīng)對措施,。

（二）中試前準備

A；算起來從開始工作到目前為止,，我大約干過6個產(chǎn)品或中間體的中放啦,。樓上的兄弟們都說得很對，說得很精辟,。在這里我只提一下中放的預(yù)前準備工作,。中放預(yù)前思考和準備工作很重要，它關(guān)系到整個中放能否順利進行和圓滿的完成,。在中放前的小試中一定要充分考慮和模仿現(xiàn)場情況操作,，小試不僅要做好條件,，也要做壞條件。充分尋找中放可能出現(xiàn)的問題,，找到解決的辦法,，多打聽，多請教,，把許多能提前做的工作做在前面,，為中放工作或后續(xù)工作順利進行留出時間和空間。在中放過程中遇到意外的情況發(fā)生時,，既要冷靜,、沉著，也要及時,、合理地想辦法去解決問題,，遇事不能亂——思維不能亂，行為不能亂,，這很重要,！這是我的一點體會，希望能對大家有點用

B,；小試試驗做得充分能為中試奠定成功的基礎(chǔ),，在小試過程中要對關(guān)鍵工藝參數(shù)進行詳細的考察，對關(guān)鍵原料和中間體的質(zhì)量標準制定要合理,，同時要多作一些破壞性試驗,。在中試前要確認使用的原料是否與你的小試原料標準一

致，設(shè)備改造是否達到工藝要求,，SOP是否詳細準確,，是否對操作工進行SOP和關(guān)鍵操作點的培訓(xùn)及原料理化性質(zhì)等安全培訓(xùn)。同時特別要注意設(shè)備的清潔工作,，這是確保質(zhì)量的關(guān)鍵,，對閥門、管道的死角清潔要特別注意,。生產(chǎn)過程技術(shù)人員要的跟蹤指導(dǎo),，生產(chǎn)中出現(xiàn)問題也很正常，首先要冷靜處理,，分析問題的原因,，同時在實驗室對原因進行證明，再進行培訓(xùn),，在生產(chǎn)中調(diào)節(jié)參數(shù)再進行驗證

C,；小試過程中間就必須要考慮生產(chǎn)過程中可能會產(chǎn)生什么情況,放大后是否會出現(xiàn)異常,這主要是要考慮反應(yīng)器的選型,攪拌器的選型,換熱效果,以及后處理手段效果等等

所有使用的化學(xué)品性質(zhì)一定要*告訴參加人員,多加強安全防范,車間掛黑板,一些著重點公示加強安全意識

一旦出現(xiàn)事故,一方面要沉著冷靜及時處理,同時上報企業(yè)安全部門,直接領(lǐng)導(dǎo)..

D；自己還是要在試產(chǎn)現(xiàn)場??！密切關(guān)注幾批或多批,，注意車間生產(chǎn)條件與你小試的區(qū)別和問題

E；1,；小試時要考慮中試的可行性,；

2；中試準備時要對所有原料進行小試驗證

3.物料的傳送,、能量轉(zhuǎn)換等要考慮清楚

4.小試多進行各種條件試驗

5.出現(xiàn)問題,，要解決，問題不解決,，不要輕易進行下步

F,；1個人有實際生產(chǎn)操作經(jīng)驗,充分了解裝置性能結(jié)構(gòu);

2.試驗時全面考慮生產(chǎn)中不確定因素的影響

3.中試時,及時跟蹤分析、解決,，不會出原則問題

(三)中試時跟蹤檢測

A,；原料中間體一定要檢測，否則死都不知道怎么死的,。*兩批要做好失敗的預(yù)案,，不要做得太快。

遇到問題要保持冷靜,，千萬不要蠻干,。我的經(jīng)驗是表面越復(fù)雜的問題越可能是簡單的問題，有時一個閥門就可以搞得你一天不痛快

B,；看到這么多的留言,，我受益非淺，我再提一個：

中試前,，將所有的原料都再實驗室小試一次，即使這樣,，在加料的時候還是要去看看,，我做過一個硼氫化納還原反應(yīng)，當時實驗室用的硼氫化納是粉末狀,，作出的效果很好,，中試投料時我沒有去，這下做壞了,，原因是他們在取硼氫化納時,，連成塊的都用上了，都是失效的,！還好zui后又補加了一些才反應(yīng)*,，要不然，幾百萬的東西可就沒有了,！另外在小試做破壞性實驗很重要,，包括產(chǎn)物的穩(wěn)定性,，反應(yīng)的穩(wěn)定性等等，

點評:實驗中一定要使用工業(yè)原料,，試劑同工業(yè)品是有區(qū)別的,。但是即使用的是工業(yè)品中試前也一定要用小試驗證一下，有的廠家給你的樣品和實際供貨并不一樣,。舉個例子甲苯就有兩種制造方法,，其制造工藝不同所含雜質(zhì)也就不同。在石油化工廠里催化劑在使用之前都要經(jīng)過小試評價（也就是用小試驗證一下）,，普通的分析都不能*說明問題,。

（四）中試時考察數(shù)據(jù)

A、中試只要不出安全問題,，其它問題出現(xiàn)越多,，對你以后大生產(chǎn)都有好處。如果中試很順利,，而等大生產(chǎn)才出現(xiàn)問題,，那時才是真正的煩

B、首先,，要考慮安全問題,。其次考慮設(shè)備，第三考慮工藝控制點

C,、溫度也是不能忽略的問題,，冬天跟夏天是不一樣的。

D,、得熟悉化工單元操作的各個系數(shù),，因為中試的目的是大生產(chǎn)，所以中試要以大生產(chǎn)為終點,，把小試做為一個臺階,，不應(yīng)是小試的又一次簡單重復(fù)與放大。

E,、試生產(chǎn)階段期間還要把小試結(jié)合起來做就可避免出現(xiàn)大的問題,若出現(xiàn)一些問題后也好分析!主要要考慮所有出現(xiàn)問題的可能的地方,做中試時注意出現(xiàn)問題的規(guī)律如何,小試跟著中試走,這樣應(yīng)該不會有太多的疑惑.當然安全是*位要考慮的,其它情況都有翻盤的機會,但是出了事故是沒有的,。

F、中試時決不能急于趕樣,，一定要見結(jié)果,，穩(wěn)定三批。出現(xiàn)問題是正常的,，中試總結(jié)很重要,。

G、做小試時就應(yīng)考慮到大生產(chǎn)或中試容不容易,，比如無水無氧操作,，金屬離子對反應(yīng)的影響等,。選定的試劑在加料過程是否容易操作，是否因加料順序,、快慢等會影響安全,，力求安全系數(shù)要高。做合成,，合成一種東西,，只要條件好，時間不緊的話,，就不難,，難的就是放大，也許這就是瓶頸,。

點評：中試是實驗室技術(shù)轉(zhuǎn)化到大生產(chǎn)的中間環(huán)節(jié),，主要取得工藝的熱效應(yīng)、傳質(zhì)效應(yīng)等方面的數(shù)據(jù),。

（五）后處理方面

A,、中試和小試還是有區(qū)別的，小試時要注意你的后處理方式能否在中試中進行,，不能僅為做出東西而做,，要考慮操作的可行性，比方說油狀物的處理,，在小瓶子里小瓶好弄,，大罐子怎麼辦？一般中試都希望只進行固態(tài)或液態(tài)的轉(zhuǎn)移,，后處理方式要盡量滿足這個要求

B,、關(guān)鍵是在小試中要做好物料恒算，尤其是后處理中的問題,，一定要有經(jīng)濟,，成本的頭腦，在中試,，大生產(chǎn)中，工作要有計劃性以及預(yù)見性,，提前預(yù)防,！如果方法得當，那么剩下的就是能力問題了,！有問題,，不解決，辭職

點評：中試,、生產(chǎn)中的后處理不同于化學(xué)反應(yīng)是小試中無法實驗的,，因此研究人員一定要有中試經(jīng)驗,，了解生產(chǎn)設(shè)備。在實驗時就要考慮到中試中可能遇到的問題,，設(shè)想一下后處理的可行性,。

（六）放大效應(yīng)、設(shè)備效應(yīng)

A,；中試跟小試有天壤之別,，小試能做合格中試不一定能．因此，中試和生產(chǎn)上出了問題小試不一定能解決．我認為首先應(yīng)從中試上找原因,，然后在小試的基礎(chǔ)上模擬中試生產(chǎn)

B,；大家的分析都很有道理，也是非常有用的實際方案,。我們也應(yīng)注意：在生產(chǎn)前要好好考慮試驗室與生產(chǎn)之間存在哪些不同之處,，一一羅列出來，然后進行試驗研究,。哪些將有影響：如設(shè)備材質(zhì),、反應(yīng)溫度計的延遲性、攪拌分散效果的差異等

C,；小試和中試zui大的區(qū)別在于：小試容易控制,，而大度過程中有很多始料不及的情況！有些甚至是致命的

D,；.每一步的投料不要輕易的按原始小試的質(zhì)量放大,一定要注意mol量.當質(zhì)量變化大時,mol量也會增大,忽略了可能對生產(chǎn)不利,也是不易察覺的地方.

2.一定要符合工藝要求的設(shè)備,否則不要生產(chǎn)

3.工人的工作態(tài)度,一定要培訓(xùn)好

E,；結(jié)合自己多年中試的一些問題，總結(jié)以下幾點注意事項,，見笑了：

1,、放大效應(yīng)，就是三傳問題和時間差異,，傳熱冷卻和攪拌尤其要注意,，三傳速率和小瓶里差異太大，有特殊要求的要用到特殊設(shè)備,。

2,、量的差異，小試時不足為患的問題量一多可能就成大問題了,，所以要反復(fù)核對和考慮整個過程中可能出現(xiàn)的異常情況,，早做好防備，否則的話就不是倒掉重來的問題了,。

3,、過程跟蹤，有時候放大過程中會出現(xiàn)莫名其妙的問題，你怎么都憑空想象不出來的,，所以要仔細認真的跟蹤過程中的每個細節(jié),，尤其是異常情況不要放過，否則非常麻煩,。

4,、謹慎操作，這對收率能耗和成本估算都有益處,，zui重要的是小命要緊,，一個閃失可能就OVER了，尤其是有危險操作和危險物料時,。

5,、詳細記錄，不要有先入為主的思想,，將客觀的數(shù)據(jù)向小試的數(shù)據(jù)靠攏,，兩者有差異是肯定的，中試交出的數(shù)據(jù)與大生產(chǎn)更加接近,。

6,、認真分析，包括對每個中間體的檢測和整個流程可否連貫簡化的分析,，在大的釜面前你更加容易想到這些問題,，因為你無法湊合操作

F；每個品種都有其關(guān)鍵點,如溫度條件,可能產(chǎn)生的有毒氣體,反應(yīng)時間,反應(yīng)物料狀態(tài),所需設(shè)備材質(zhì),反應(yīng)過程是放熱還是吸熱,反應(yīng)難易程度,是否會產(chǎn)生大量氣體.中試過程中有很多不一樣的地方需要注意!

G,；試設(shè)備選型很關(guān)鍵,，對于熱敏性物料加熱或固液反應(yīng)攪拌要求快，固液反應(yīng)用推進攪拌,，避免死角--－

H,；如果小試做得比較好，中試若出現(xiàn)莫名其妙的問題,，首先考慮設(shè)備和原料的問題

I,；大家年的看法都很高明!!

鄙人之見還應(yīng)多考慮中試中很多條件小試都不能達到,而且中試中接觸的條件如鐵等小試不可能接觸,對于一些怕金屬離子的生產(chǎn)應(yīng)多考慮后再做!!!

J；還是那句老話"安全*",，中試特別要注意安全,，跟實驗室不一樣：打個瓶子可能沒問題。說小試跟著中試走,，可能是作小試時沒有過多的了解中試設(shè)備,，沒有考慮中試的生產(chǎn)程序。

小試時特別要注意反應(yīng)的放熱（量需要專門的儀器－熱量儀,，不一定需要，但是可以感覺放熱的劇烈程度，根據(jù)放熱的程度可以確定冷卻介質(zhì)）,、反映速度,、投料順序（好的投料方式有時可以避免副產(chǎn)物的生成）等。在生產(chǎn)是均向反應(yīng)容易些,。

中試的反應(yīng)（除苛刻的高壓,、強熱量等外）開始比較容易控制的，但是后處理就要特別注意了：水洗分液注意計算液位量,、反應(yīng)釜的體積,；重結(jié)晶注意控制攪拌速度、冷卻時的速度溫差等,；干燥時注意物料的熔點,、開始真空后加熱（但是如果溶劑易揮發(fā)時，不要只真空而是溶劑結(jié)冰,，可以低溫?zé)崴訜幔?/span>

L,；對于真空度,攪拌速度,還有受熱是否均勻,都要有考慮.還有放料問題.體系方便轉(zhuǎn)移

點評；放大效應(yīng)其實就是因為你的工業(yè)設(shè)備達不到你的小試儀器的控制水平,，中試時容易出現(xiàn)問題的地方主要集中在“三傳”上,，事必親躬很有必要，這樣你才有感官印象,。中試時的感知能力很重要,，工業(yè)設(shè)備不透明只能根據(jù)溫度計、壓力表來判斷反應(yīng)進行情況,。對設(shè)備必須非常熟悉并作到人機合一,，隨時能判斷設(shè)備運轉(zhuǎn)是否出現(xiàn)異常。另外還要留心注意你的設(shè)備能否滿足你的工藝要求,，我有一次做格氏反應(yīng)總是出問題,，zui后才發(fā)現(xiàn)問題出在攪拌上，雖然中試前我們已經(jīng)很注意這個問題并將攪拌放的很低,，（因為格氏反應(yīng)首先要活化鎂粉,，小試的攪拌可以放的很低，但中試卻很難,。）zui后我們將攪拌放到離釜底只有25px時反應(yīng)才正常,。

（七）人員配合、工人培訓(xùn)

A,；大家說的都比較有道理,，也是各抒已見。我還想再說一點,，對于同一類型的不同種類,，如差異性不，膽子可以大一些（比如大多數(shù)樹脂反應(yīng)，反應(yīng)機理相同,，只是原材料不同）,。但對于不同類型的尤其是新開發(fā)的不同機理的，或較復(fù)雜的,，一定要有大生產(chǎn)的經(jīng)驗,，或有相關(guān)的人員輔導(dǎo)，否則即使能過了中試,，往往在大生產(chǎn)上要碰壁,，由余大生產(chǎn)的投資較大，所以失敗是災(zāi)難性,。因此在此之前,，要把各種因素考慮在內(nèi)，各種指標都在可控之內(nèi),。也就是要有預(yù)見性及有可能采取的手段,。

B；其實也沒什么,，要做好中試,，*重要的是要有*的熟練工人，因為新工藝對操作員工的要求是很高的

C,；與設(shè)備,，工藝，安全等技術(shù)人員及操作工密切配合,，自己對此工藝生產(chǎn)不管理論,，還是實際操作要心中有數(shù)

D；補充一點,，那就是在做放大的時候,，一定要讓你的老板明白你做的東西很難，讓他們明白中試與小試的區(qū)別,，而不僅僅是我們自己,，這樣他們才會明白要為我們創(chuàng)造一個良好的外部環(huán)境的重要性。

E,；

1.每一步的投料不要輕易的按原始小試的質(zhì)量放大,一定要注意mol量.當質(zhì)量變化大時,mol量也會增大,忽略了可能對生產(chǎn)不利,也是不易察覺的地方,。

2.一定要符合工藝要求的設(shè)備,否則不要生產(chǎn)。

3.工人的工作態(tài)度,一定要培訓(xùn)好,。

4.關(guān)鍵點的控制,負責(zé)人必須在場,。

5.象回流的,冷凝器是否達標,這里會隱藏許多隱患,特別是產(chǎn)品顏色要求比較嚴格的

F；小弟不才也作過幾天中試,，感受不淺啊,，但是還要注意尾氣污染和設(shè)備的生產(chǎn)能力,，也就是員工的工作環(huán)境和工作強度，畢竟工作是人去做的,，自動化還不是很普及嗎

G,；過了這么多年，經(jīng)了很多的事,，明白一個項目和一個項目是不一樣的不能用以的固定的思維去思考問題，

別人的經(jīng)驗只能聽一下,，要吸收稱自己的東西

不管是什么樣的人說的,，即使是臨時工也一定要聽他的見解，也許你我都沒有想到,。

一定要帶好眼鏡,，手套。特別提示?。,。?/span>

H,；先要充分了解反應(yīng)的機理以及各化學(xué)物料的性質(zhì),，并且在生產(chǎn)中要逐步放大，以便避免直接放大帶來的副面影響,，要考慮放大效應(yīng),。其次是在生產(chǎn)過程中要同上級和車間直接的生產(chǎn)人員隨時溝通，做到生產(chǎn)的整個過程心中有數(shù),，才不至于中試和生產(chǎn)上出現(xiàn)問題,。

I；人員方面還是很重要的一環(huán).很多時候,不成功,還不是因為一個人為的細節(jié),如閥門沒擰緊,發(fā)現(xiàn)的時候,已經(jīng)后悔莫及了,。

J,；研發(fā)人員的魄力嘛，當然要有,，zui重要的是在工人面前不能猶豫不覺,，自己拿不定主意，也不能在工人面前現(xiàn)行于色要私下里實驗室琢磨或請教主管,，特別是車間主管,，別看他們沒多少專業(yè)知識，可人家的經(jīng)驗是夠足的,，如果你是菜鳥,，到車間生產(chǎn)的話，事先多和車間主管溝通工人大多知其然不知其所以然,，所以工人會把你當專家看,，都是信任你的,，故你的搖擺不定，將直接讓人懷疑你的能力小試的數(shù)據(jù)一定要全,，車間里什么事都會發(fā)生,，多做些破壞實驗，多查看車間生產(chǎn)狀況以及車間的設(shè)備,。很多時候?qū)嶒炇易銎饋砗唵蔚氖?，到車間就不定能做好，不要忘記你的工藝是會受到設(shè)備制約的上中試或項目時,一定要做安全評估.操作前,一定要注意可能發(fā)生危險的地方小試成熟的工藝基礎(chǔ)之上,，首先要熟悉車間里的各設(shè)備以及各設(shè)備可能出現(xiàn)的一系列問題,，如漏水、漏鹽水,，沒有達到無水要求,，設(shè)備的攪拌速度問題以及各設(shè)備的清潔程度。把開工前的一系列問題都妥善考慮,，不可有一絲疏忽,，一鍋壞料可能是鍋未清洗干凈或留有殘渣造成副反應(yīng)。

我們以往在中試過程中出現(xiàn)的問題通常是設(shè)備方面的原因充分考慮放大實驗的效應(yīng),如溫度是否和小試一樣快速達到均勻,反應(yīng)濃度的均勻,攪拌的速度,放熱的大小,產(chǎn)生氣體的還要注意氣體的量點評,；中試涉及的人員很多而且來自不同的部門,，上比較流行的做法是成立項目組，由項目帶隊,，將各種人員如設(shè)備,、設(shè)計、儀表,、工藝,、分析、車間管理,、工人組織到一起配合著完成一個項目的中試,、生產(chǎn)放大。很多時候一個項目的成功就在于大家的合作,，特別是遇到一個復(fù)雜的項目時,。另外說一下車間工人是很重要的一個環(huán)節(jié)，畢竟生產(chǎn)是工人完成的,。當初我國引進的阿莫克工藝技術(shù),，使用同國外一樣的工藝、一樣的設(shè)備可就是運轉(zhuǎn)不正常,。結(jié)果還未等中國的技術(shù)人員解決這些問題,，這些問題卻自己消失了，分析原因是中國工人的操作水平提高了,，原來的問題是工人操作不熟練造成的,。

小試,，放大實驗和中試生產(chǎn)三者的區(qū)別和

小試，放大實驗和中試生產(chǎn)三者是相互非常密切的三個部分,。三者的反應(yīng)都是同一個反應(yīng),，也就是說它們的反應(yīng)原理是一致的。但是在細微操作上,，三者總是有著或多或少的區(qū)別,。很多反應(yīng)稍微一經(jīng)放大就容易出現(xiàn)這樣那樣的問題。其實并非它們反應(yīng)的過程出現(xiàn)了什么問題,，而是在反應(yīng)的處理上兩者應(yīng)該有著細微的差別,。很多老師或者工程師在放大的時候從200ml的反應(yīng)瓶放大到500ml的反應(yīng)瓶中的時候，總是出現(xiàn)反應(yīng)收率下降或者反應(yīng)的溫度區(qū)間跟原來的區(qū)間稍微有些差別,。其實這些差別也算不得是什么差別，只是在不同的空間內(nèi),，該反應(yīng)的傳質(zhì)傳熱空間不同而已,。由于空間有了細微的差別，導(dǎo)致在細致的操作中,，相同的操作實際上也就有了細微的差別,，而這個差別就導(dǎo)致了我們常見的收率下降和溫度區(qū)間的變化問題。只要我們能夠?qū)⑦@個問題仔細的分析清楚,，這個問題也就不是問題了,。 放大實驗和中試生產(chǎn)稍微有些不同，因為兩者的基礎(chǔ)是都是小試的放大,，不過由于放大的倍數(shù)和區(qū)間不同,，導(dǎo)致兩者表現(xiàn)出來的東西也就不同。這也就是相同的積分元在不同的積分區(qū)間積分出來的不同結(jié)果而已,。我們只要明了這個積分元在不同積分區(qū)間的不同特性就能夠得出積分的變化趨勢,，從而調(diào)整各個因素使積分向我們需要的方向轉(zhuǎn)化。 總之,，三者的就是同一個積分元在不同積分區(qū)間積分的結(jié)果,。 貫穿三者的同一主線就是主反應(yīng)過程。 當反應(yīng)被放大時,，由于空間的增大,，導(dǎo)致物料的傳輸空間增大，也就是反應(yīng)物分子的活動空間變大了,，導(dǎo)致在反應(yīng)一旦開始進行后,，參加反應(yīng)的分子碰撞的幾率就開始變小，這是個概率學(xué)問題,，因而放大反應(yīng)在與實驗室相同的時間內(nèi)是反應(yīng)不到相同的轉(zhuǎn)化率的,，因此我們需要延長反應(yīng)時間來使反應(yīng)進行的更加*,，但是當反應(yīng)受動力學(xué)控制時，我們很容易遇到即使反應(yīng)很長時間也不能使得反應(yīng)更進一步的進行,，因此我們需要采取一些手段來使得我們的物料濃度變得更大一些,，以使反應(yīng)更進一步進行，如回流或蒸出部分溶劑等操作,。同時,，由于空間的增大，導(dǎo)致熱量的傳輸開始變慢,，因為在實驗室時,，物料量比較少，而與外界的加熱設(shè)施接觸比較緊湊,，因而熱量的傳輸比較快,，只要控制得當，基本不會出現(xiàn)物料溫度暴漲或者暴跌的情況,，從而出現(xiàn)影響產(chǎn)品質(zhì)量甚至于產(chǎn)品收率都要受很大影響的狀況,。在這種情況下，生產(chǎn),，中試和實驗室各自的處理技巧都是不一樣的,，因此當我們在生產(chǎn)上采用和實驗室相同的操作時，很容易出現(xiàn)這樣或者那樣的狀況,，這是由于各自的熱量傳輸不一樣造成的,。如放熱比較劇烈的反應(yīng)，在實驗室我們可以采取冰水浴等手段來保持溫度平衡,，但到了中試生產(chǎn)時,，我們一般采取的方式加入惰性溶劑作為熱的載體，來延緩溫度的急劇上升,?；蛘卟扇〉渭拥姆绞絹砜刂茊挝粫r間內(nèi)熱量的放出，保持溫度的穩(wěn)定,。 中試是實驗室小試的初步放大,，是小型生產(chǎn)的初步嘗試。是從研發(fā)到生產(chǎn)過程中zui為重要的環(huán)節(jié),，許多非常有價值的項目都是倒在這一步上,。中試的目的為進一步生產(chǎn)提供可靠的實驗數(shù)據(jù)，并在過程中對工藝進行進一步的修正,，將其不適合工業(yè)的部分進行淘汰,，進而開發(fā)出適合生產(chǎn)的工藝。因此很大一部分人就根據(jù)經(jīng)驗自以為是地覺得中試就是根據(jù)新的（生產(chǎn)）條件,，研究和開發(fā)新的工藝參數(shù),。這種看法稍微有些偏頗,，我們中試的目的，其實是在新的條件下,，研究通過何種手段才能達到或者接近實驗室同一條件,，而不是直接尋求新的條件。實驗室,，中試和生產(chǎn)三者追求的反應(yīng)條件應(yīng)該是一樣的,，或者幾乎是一樣的，因為大部分反應(yīng)的條件還是比較寬的,，只要在反應(yīng)區(qū)間內(nèi),，反應(yīng)就基本上得到差不多的結(jié)果。所以說

三者追求的條件其實是一致的,，但是由于三者的環(huán)境略有不同,，因而實施達到結(jié)果的手段略微有些不同而已。