關(guān)鍵詞：SLC轉(zhuǎn)運體, SLC Transporter, OATP1B1, OATP1B3, MATE1, MATE2-K, OAT1, OAT3, OCT2, ABC轉(zhuǎn)運體,，ABC Transporter, MDR1(P-gp), BSEP, BCRP, HEK293, MOCK

01    藥物轉(zhuǎn)運體簡介

藥物轉(zhuǎn)運體是以藥物為基質(zhì)，存在于組織或器官的細胞膜表面,，擔當藥物跨膜轉(zhuǎn)運功能的蛋白質(zhì)的總稱,。藥物在體內(nèi)的過程包括吸收、分布,、代謝,、排泄，多種藥物及外源性分子通過細胞膜主要是由藥物轉(zhuǎn)運體來控制。腎臟,、肝臟和腸道是藥物代謝的主要器官,，藥物轉(zhuǎn)運體廣泛表達于肝細胞、腸細胞和腎小管細胞膜之上,。根據(jù)對底物的轉(zhuǎn)運方向,，主要將轉(zhuǎn)運體分為攝入轉(zhuǎn)運體和外排轉(zhuǎn)運體。根據(jù)轉(zhuǎn)運體結(jié)構(gòu)不同,，將其分為三磷腺苷結(jié)合盒式轉(zhuǎn)運體——ABC轉(zhuǎn)運體（ABC Transporter）及溶質(zhì)轉(zhuǎn)運蛋白——SLC轉(zhuǎn)運體（ SLC Transporter）兩類,，前者直接利用ATP分解產(chǎn)生的能量來進行物質(zhì)的膜轉(zhuǎn)運，后者利用細胞內(nèi)外電化學電位差或離子梯度提供能量跨膜運輸?shù)孜铩?/p>

表1.部分ABC和SLC轉(zhuǎn)運體分布及底物特點

其中,，因此,，在體外研究該轉(zhuǎn)運體家族同藥物的相互作用至關(guān)重要，本文將簡要闡述OATP1B1轉(zhuǎn)運蛋白,。

02    OATP1B1轉(zhuǎn)運蛋白基礎(chǔ)介紹

OATP1B1是OATP家族中的重要成員,，其特異性表達于肝細胞的基底側(cè)膜，在肝細胞吸收和清除陰性或兩性有機化合物的過程中扮演者不-可或-缺的角色,，其底物具有廣泛特異性,，包括非結(jié)合型膽紅素、膽汁酸,、甲狀腺激素等; 其介導的臨床常用藥物,；也包括他汀類降脂藥物、抗腫瘤藥物,、降糖藥,、抗高血壓藥、抗病毒-藥,、抗生素等,。

?? 基因符號 

SLCO1B1

 ?? 底物 

阿托伐他汀、西立伐他汀,、氟伐他汀,、匹伐他汀、普伐他汀,、羅舒伐他汀,、辛伐他汀酸、依那普利,、非索非那定,、甲氨蝶呤、纈沙坦,、波生坦,、奧美沙坦,、阿曲生坦、利福平,、SN-38,、伊立替康、頭孢托侖,、瑞格列奈,、西羅莫司、殺奎那韋,、洛匹那韋,、頭孢哌酮、頭孢唑林及托拉塞米

 ?? 抑制劑 

環(huán)孢素,、吉非貝齊,、利福平、羅紅霉素,、泰利霉素,、利托那韋,、殺奎那韋,、奈非那韋、西-地那-非,、阿托伐他汀酸,、辛伐他聽、辛伐他汀酸,、阿托伐他汀酯,、洛伐他汀、洛伐他汀酸,、格列本脲,、貫葉金絲桃素、紫杉醇,、瑞格列奈,、替米沙坦、他克莫司,、曲格列酮

 ?? 誘導劑 

雙氯芬酸,、布洛芬、羅美昔布

資料來源：有機陰離子轉(zhuǎn)運多肽OATP1B1,、OATP1B3 的基因多態(tài)性及其介導的藥物相互作用研究進展[3]

OATP1B1轉(zhuǎn)運蛋白在臨床當中聯(lián)合用藥較為常見,，如降血脂他汀類藥物和抗高血壓、抗生素,、抗病毒等多種藥物聯(lián)合使用,，而其中一些藥物的使用可能會抑制OATP1B1的功能，從而導致他汀類藥物過多地暴露于血液中，引發(fā)潛在橫紋肌溶解以及生命危險等嚴重后果,。由于其重要作用,，F(xiàn)DA和EMA推薦體外測試用于評估OATP1B1參與的潛在藥物-藥物相互作用（drug-drug interaction, DDI）。OATP1B1功能的改變可能會對肝臟內(nèi)藥物代謝的藥代動力學,、藥效學以及藥物之間的相互作用產(chǎn)生影響[3],。

OATP1B1 具有多個有功能意義的遺傳突變，可引起其轉(zhuǎn)運底物代謝的個體差異,。OATP1B1 由SLCO1B1 基因編碼,，定位于12p21.2，全長10.86 kb,，包括14 個外顯子,，編碼 691 個氨基酸。OATP1B1 具有高度遺傳多態(tài)性,，且已發(fā)現(xiàn)多個具有功能意義的突變型,，其中較常見的兩個單核苷酸多態(tài)性( single-nucleotide polymorphisms，SNPs) 為4 號外顯子c.388A ＞ G( rs2306283 ) 和5 號外顯子c.521T ＞ C( rs4149056 ) ,，在中國人中突變頻率分別為73.4% 和14.0%,。由其組成的單倍型為* 1a( c.388A + c.521T) 、* 1b( c.388G + c.521T) ,、* 5( c.388A + c.521C) ,、* 15( c.388G + c.521C) ，其中* 1b 和* 15 在中國人中的突變頻率分別為59.9%和14.0%,。目前已證實了OATP1B1 遺傳多態(tài)性對臨床應(yīng)用藥物具有影響：

【1】c.521T ＞ C 突變導致OATP1B1 轉(zhuǎn)運活性降低已得到公-認,，但c.388A ＞ G 突變的功能還存在一些爭議。在單倍型* 5,、* 15 中OATP1B1 轉(zhuǎn)運功能均降低,，其底物藥的血藥濃度增加。

【2】g. -11187G ＞ A 突變發(fā)生在SLCO1B1 啟動子區(qū)域,，與c.521T ＞ C 存在連鎖不平衡,，但在日本人群中的研究發(fā)現(xiàn)，這一突變并不引起肝臟中mＲNA 表達的改變,。

【3】c. 1877 T ＞ A SNP能導致密碼子終止,，但這一突變只在中國人群中被發(fā)現(xiàn)。其它的SNP 突變研究相對較少,，其功能意義也不明顯,。

因此，研究OATP1B1對藥物的聯(lián)合使用及定向研發(fā)用藥均具有重要意義,！ 

03    IPHASE轉(zhuǎn)運體相關(guān)產(chǎn)品

鑒于此,，IPHASE作為體外研究生物試劑引-領(lǐng)者,，以HEK293為細胞載體，成功構(gòu)建瞬時轉(zhuǎn)染重組OATP1B1轉(zhuǎn)運體,。IPHASE技術(shù)人員以終濃度為1 μM的普伐他汀鈉（Deoxycholic acid,， sodium salt）為底物，通過LC-MS/MS檢測空載MOCK細胞HEK293和SLC轉(zhuǎn)運體(SLC Transporter)細胞OATP1B1對普伐他汀鈉的轉(zhuǎn)運能力,，結(jié)果顯示轉(zhuǎn)運體細胞OATP1B1底物轉(zhuǎn)運量為MOCK對照HEK293細胞底物轉(zhuǎn)運量的13倍,，遠高于《藥物相互作用指導原則2020》[1]規(guī)定的2倍，表明OATP1B1轉(zhuǎn)運體細胞模型構(gòu)建成功,！

除瞬時轉(zhuǎn)染重組OATP1B1轉(zhuǎn)運體細胞,，IPHASE相繼開發(fā)出了多種SLC轉(zhuǎn)運體（SLC Transporter）細胞和ABC轉(zhuǎn)運體（ABC Transporter）囊泡相關(guān)新產(chǎn)品，包含OATP1B3, MATE1, MATE2-K, OAT1, OAT3, OCT2, MDR1(P-gp), BSEP, BCRP, HEK293, MOCK等供客戶自行選擇,，以滿足不同客戶的藥物轉(zhuǎn)運體研究,。

參考資料：

[1]: 《藥物相互作用指導原則2020》.

[2]: 有機陰離子轉(zhuǎn)運多肽OATP1B1遺傳多態(tài)性與個體化用藥.

[3]: 有機陰離子轉(zhuǎn)運多肽OATP1B1、OATP1B3 的基因多態(tài)性及其介導的藥物相互作用研究進展,。