乳酸是糖酵解的最終產(chǎn)物,，作為碳源和信號分子,，為腫瘤發(fā)展提供代謝,、微環(huán)境和免疫基礎(chǔ),。

最近,，乳酸被重新定義為表觀遺傳學(xué)的標(biāo)志,，通過組蛋白修飾實現(xiàn)免疫重塑和腫瘤進(jìn)展。然而,，

大多數(shù)非表觀遺傳蛋白的乳酸化及其功能尚未被充分研究,。

先天免疫系統(tǒng)通過多個模塊組成的信號級聯(lián)反應(yīng)來響應(yīng)入侵或細(xì)胞損傷。乳酸通過直接與MAVS結(jié)合抑制RLR信號轉(zhuǎn)導(dǎo),，

但乳酸對先天免疫反應(yīng)的胞質(zhì)DNA感應(yīng)的影響尚不清楚,。cGAS被鑒定為感知胞質(zhì)DNA并觸發(fā)先天免疫反應(yīng)的關(guān)鍵酶，

其活性和蛋白穩(wěn)定性受翻譯后修飾的調(diào)節(jié),。

泛素-蛋白酶體系統(tǒng)（UPS）是蛋白質(zhì)降解的主要途徑,，但存在泛素非依賴性蛋白酶體降解（UbInPD）。

UbInPD底物的特征和分子機(jī)制尚未wan全明確。

本研究發(fā)現(xiàn),，乳酸通過促進(jìn)cGAS的K21乳酸化,，使其被蛋白酶體亞基PSMA4捕獲并降解，這一過程獨立于泛素,。

此外,，乳酸還通過促進(jìn)PIK3CB的K415乳酸化，抑制ULK1介導(dǎo)的PSMA4 S188磷酸化,，從而影響PSMA4與cGAS的結(jié)合

及cGAS的降解,。這些機(jī)制共同促進(jìn)了腫瘤生長，并與肺腺癌的預(yù)后相關(guān),。本項研究揭示了cGAS降解的新機(jī)制,，

并為癌癥治療提供了潛在的分子靶點。

乳酸化乳酸化協(xié)調(diào) cGAS 的泛素非依賴性降解并促進(jìn)腫瘤生長

結(jié)論1 乳酸誘導(dǎo)cGAS降解,，獨立于泛素,。

研究發(fā)現(xiàn)，MCT1是乳酸轉(zhuǎn)運的關(guān)鍵蛋白,，敲除MCT1可顯著減輕LLC條件培養(yǎng)基誘導(dǎo)的cGAS降解,。抑制或敲低LDHA

（如使用FX11）可升高cGAS表達(dá)，并增強(qiáng)HSV感染時的干擾素產(chǎn)生,。葡萄糖剝奪或2-DG處理促進(jìn)cGAS表達(dá),，

而缺氧則抑制其表達(dá)。機(jī)制上,，乳酸通過蛋白酶體途徑降解cGAS,，而非溶酶體途徑,。阻斷蛋白酶體可wan全逆轉(zhuǎn)乳酸誘導(dǎo)

的cGAS降解,，表明乳酸通過蛋白酶體途徑調(diào)控cGAS穩(wěn)定性。

圖1 乳酸破壞cGAS穩(wěn)定性

結(jié)論2 cGAS 的K21位點乳酸化修飾促進(jìn)cGAS降解,。

研究發(fā)現(xiàn),，乳酸通過促進(jìn)cGAS的非泛素依賴性蛋白酶體降解來抑制干擾素的產(chǎn)生。質(zhì)譜分析顯示,，乳酸調(diào)節(jié)了cGAS

與PSMA4和NQO1的相互作用,。乳酸促進(jìn)PSMA4與cGAS結(jié)合，而敲除PSMA4會阻斷乳酸誘導(dǎo)的cGAS降解,。此外,，

cGAS在K21位點發(fā)生乳酸化修飾，K21R突變體（將K21突變?yōu)榫彼幔╋@著抑制了乳酸誘導(dǎo)的cGAS降解,，并增強(qiáng)了

cGAS的蛋白穩(wěn)定性,。

圖2 cGAS 的K21位點乳酸化修飾促進(jìn)cGAS降解

結(jié)論3 PSMA4 Ser188位點的磷酸化穩(wěn)定cGAS。

研究發(fā)現(xiàn)，PSMA4 pS188對cGAS穩(wěn)定性有重要影響,。構(gòu)建PSMA4的rS188D突變體可穩(wěn)定cGAS蛋白,，

而rS188A突變則加速乳酸誘導(dǎo)的cGAS降解。乳酸化cGAS與PSMA4直接結(jié)合,，但這種結(jié)合受到PSMA4 pS188的調(diào)控,。

具體而言，PSMA4 pS188通過影響cGAS與PSMA4的相互作用來穩(wěn)定cGAS,，維持干擾素生成,。

圖3 PSMA4 pS188 穩(wěn)定 cGAS

結(jié)論4 PIK3CB K415la位點的乳酸化穩(wěn)定cGAS。

研究發(fā)現(xiàn),，乳酸通過調(diào)控PIK3CB的K415la修飾影響其與P85β的相互作用,，從而激活PI3K信號。乳酸或缺氧可增強(qiáng)

PIK3CB的K415la修飾,，破壞PIK3CB與P85β的結(jié)合,，促進(jìn)PIP3生成，進(jìn)而影響PSMA4與cGAS的相互作用及其pS188水平,。

K415R突變可穩(wěn)定PIK3CB-P85β復(fù)合物,，抑制乳酸誘導(dǎo)的cGAS降解，并促進(jìn)干擾素生成,。此外,，PIK3CB的K415R

突變阻斷了乳酸對PSMA4與cGAS相互作用的影響。這些結(jié)果表明,，PIK3CB K415la在調(diào)控cGAS穩(wěn)定性和免疫反應(yīng)

中發(fā)揮重要作用,。

圖4 PIK3CB K415的乳酸化促進(jìn) cGAS 降解

結(jié)論5 乳酸-cGAS軸線促進(jìn)腫瘤生長

研究發(fā)現(xiàn)，cGAS K21la在腫瘤生長中具有重要作用,。實驗中,，將cGAS的野生型（WT）和K21R突變體重組到腫瘤細(xì)胞中，

發(fā)現(xiàn)K21R突變體細(xì)胞的活力顯著降低,，且cGAS表達(dá)下降被阻斷,。LDHA抑制劑FX11可誘導(dǎo)cGAS表達(dá)，減少乳酸生成,，

并抑制腫瘤生長,。體內(nèi)實驗表明，cGAS K21R顯著抑制腫瘤生長,，降低腫瘤重量,，提高cGAS表達(dá)和CD8+ T細(xì)胞浸潤。

PSMA4的rS188D突變抑制腫瘤生長,，而rS188A則促進(jìn)生長,。PIK3CB的rK309R突變也抑制腫瘤生長,，

提高cGAS水平和CD8+ T細(xì)胞浸潤。cGAS或Sting的缺失使腫瘤對FX11失去敏感性,。這些結(jié)果表明,，cGAS K21la與腫瘤生長相關(guān)，

并在針對乳酸生成的藥物的抗腫瘤效果中起關(guān)鍵作用,。

圖5 乳酸-cGAS軸線促進(jìn)腫瘤生長