《The epitranscriptional factor PCIF1 orchestrates CD8+ T cell ferroptosis and activation to control 

antitumor immunity》是 2025 年發(fā)表在《Nature Immunology》上的一篇文章， PCIF1是一種表觀轉(zhuǎn)錄因子，

通過調(diào)控RNA的m6Am修飾,，在CD8+T細(xì)胞的抗腫瘤免疫反應(yīng)中發(fā)揮關(guān)鍵作用。研究發(fā)現(xiàn),，PCIF1在CD8+T細(xì)胞

中具有抑制性作用,，其缺失能夠增強T細(xì)胞的抗腫瘤活性,，從而提高免疫治療的效果,。

一、         研究背景

近年來,，T細(xì)胞免疫療法作為一種新興的細(xì)胞免疫療法,，在癌癥治療領(lǐng)域取得了顯著的突破，為患者帶來了

新的希望,。然而,，目前的治療效果在持久性方面仍存在一定的局限性，需要深入探究其內(nèi)在分子機制以進(jìn)一

步優(yōu)化治療方案,。研究發(fā)現(xiàn),，通過靶向關(guān)鍵的轉(zhuǎn)錄或表觀轉(zhuǎn)錄因子，可以顯著增強T細(xì)胞的抗腫瘤功能,，從而

提升免疫治療的整體效果,。

表觀轉(zhuǎn)錄組學(xué)作為當(dāng)前生物學(xué)領(lǐng)域的一個新興分支，主要聚焦于RNA修飾及其在基因表達(dá)調(diào)控中的重要作用,。

其中,，m6Am（N6,2'-O-二甲基腺苷）作為一種重要的RNA修飾，是真核生物mRNA帽端的修飾之一,。在生物學(xué)

過程中,，m6Am修飾在基因表達(dá)調(diào)控中扮演著關(guān)鍵角色，它可以影響mRNA的穩(wěn)定性,、翻譯效率以及剪接等過

程,，從而精細(xì)地調(diào)控基因表達(dá)。

在該篇文章中,，研究人員發(fā)現(xiàn)m6A_m修飾通過 PCIF1 這一甲基轉(zhuǎn)移酶來實現(xiàn),，PCIF1 催化 m6A_m沉積在 mRNA 

的 5' 端，從而調(diào)控基因表達(dá),。研究發(fā)現(xiàn),，Pcif1 缺失會導(dǎo)致 m6Am 修飾的靶基因（如鐵死亡抑制基因 

Fth1、Slc3a2 和 T 細(xì)胞激活基因 Cd69）表達(dá)增加,，進(jìn)而賦予 CD8+ T細(xì)胞對鐵死亡的抗性和增強其激活能力,，

最終增強抗腫瘤免疫反應(yīng)。

二,、         研究結(jié)果

1)       提高 Pcif1 基因缺失小鼠的腫瘤免疫力

為探究PCIF1在體內(nèi)調(diào)控抗腫瘤免疫的生理作用,，研究人員構(gòu)建了全身性Pcif1敲除小鼠（Pcif1 KO），通過將

Pcif1^fl/fl小鼠與CAG-Cre轉(zhuǎn)基因小鼠雜交,，刪除Pcif1基因15個編碼外顯子中的10個（外顯子5-14）,，在C57BL/6

背景下生成Pcif1 KO小鼠。分子檢測證實其脾臟,、肺,、心臟和肝臟中Pcif1蛋白wan全缺失,，且該敲除小鼠在8周齡

時體重、肝功能,、血常規(guī)及T細(xì)胞亞群組成與野生型（WT）小鼠均無顯著差異,，表現(xiàn)出正常生存能力和繁殖能

力。進(jìn)一步通過LLC,、B16-F10和MC38同基因腫瘤模型發(fā)現(xiàn),，Pcif1 KO小鼠的腫瘤生長速度顯著減緩，生存期顯

著延長,，表明Pcif1缺失可抑制多種腫瘤模型的生長并延長宿主存活時間,。

2)       Pcif1 KO 可通過 CD8+ T_eff細(xì)胞提高抗腫瘤免疫力

為探究PCIF1在抗腫瘤免疫中的作用，研究人員構(gòu)建了全身性Pcif1 KO和T細(xì)胞特異性敲除小鼠（Pcif1 cKO）,。

通過scRNA-seq和流式細(xì)胞術(shù)分析發(fā)現(xiàn),，Pcif1缺失顯著增加TME中CD8+ T細(xì)胞比例及效應(yīng)細(xì)胞因子IFNγ、

TNF,、Gzmb分泌,，并促進(jìn)PD-1⁺Tcf-1⁺干性、CD44⁺CD8⁺記憶性T細(xì)胞亞群,、CD69⁺CD103⁺CD8⁺組織駐留記憶

T細(xì)胞的富集,，同時減少耗竭型PD-1⁺Tim3⁺CD8⁺T細(xì)胞。選擇性耗竭實驗證實,，CD8⁺T細(xì)胞是Pcif1 KO小鼠腫瘤生

長抑制的關(guān)鍵因素,。T細(xì)胞特異性敲除模型進(jìn)一步驗證，Pcif1缺失通過增強T細(xì)胞抗腫瘤免疫應(yīng)答,，顯著抑制LLC

腫瘤和B16-F10黑色素瘤的生長并延長生存期,。這些發(fā)現(xiàn)為以下觀點提供了證據(jù)：TME 中腫瘤浸潤 CD8⁺T_eff

細(xì)胞的增加有助于增強 Pcif1 cKO 小鼠的抗腫瘤免疫反應(yīng)。

3)       PCIF1 通過 m⁶A_m修飾調(diào)節(jié) CD8⁺T 細(xì)胞活化

研究發(fā)現(xiàn),，Pcif1 缺失通過增強 TCR信號通路活性顯著提升 CD8⁺T 細(xì)胞的體外激活水平及細(xì)胞毒性功能,，

Pcif1 KO小鼠 CD8⁺T 細(xì)胞在抗CD3/CD28 抗體刺激后，活化標(biāo)志物 CD69 的表達(dá)量及效應(yīng)因子 IFNγ,、TNF,、

Gzmb 的分泌水平均顯著高于WT細(xì)胞，且 TCR 通路關(guān)鍵分子 LCK 和 LAT 的磷酸化水平顯著增強,。進(jìn)一步

機制研究表明,，Pcif1 的 m?A_m甲基轉(zhuǎn)移酶活性是其抑制 CD8⁺T 細(xì)胞激活的關(guān)鍵，催化失活突變體（Asn552Ala）

無法逆轉(zhuǎn) Pcif1 敲除導(dǎo)致的 CD8+ T細(xì)胞過度活化,，而野生型 Pcif1 的異位表達(dá)可有效恢復(fù)細(xì)胞因子分泌及 mRNA

 表達(dá)水平,，這些結(jié)果表明，PCIF1 主要通過其 m⁶A^m甲基轉(zhuǎn)移酶活性抑制 CD8⁺T 細(xì)胞的活化。

4)       鑒定 CD8⁺T 細(xì)胞中的 Pcif1 下游靶標(biāo)

研究揭示了PCIF1通過其m?A_m甲基轉(zhuǎn)移酶活性調(diào)控CD8⁺T細(xì)胞激活與鐵死亡的機制,。代謝標(biāo)記與

TMT-MS分析顯示,，Pcif1敲除CD8⁺T細(xì)胞整體蛋白翻譯未顯著變化，但有312個差異表達(dá)蛋白,，涉

及鐵死亡和T細(xì)胞毒性通路,。m?A_m測序確認(rèn)Pcif1敲除使m?A_m水平下降,，影響特定靶點如Fth1,、

Slc3a2和Cd69的蛋白表達(dá)，但mRNA水平不變,，表明翻譯調(diào)控,。PRM、WB和RIP實驗進(jìn)一步證實

Pcif1通過m?A^m修飾抑制這些蛋白的翻譯,。盡管CTBP2在其他情境下參與m?A_m調(diào)控,，但在CD8⁺T

細(xì)胞中非必需。IP-MS分析發(fā)現(xiàn)Pcif1與蛋白質(zhì)翻譯和mRNA加工相關(guān)因子相互作用,。功能實驗表明,，

Pcif1缺失使CD8+ T細(xì)胞鐵含量降低、GSH和胱氨酸水平升高,，增強對鐵死亡誘導(dǎo)劑的抵抗力,，主要

通過上調(diào)Fth1和Slc3a2等基因的蛋白表達(dá)實現(xiàn)。綜上研究結(jié)果表明,，Pcif1缺失主要通過增強Fth1和

Slc3a2等鐵死亡調(diào)控基因的表達(dá)來減少CD8⁺T細(xì)胞的鐵死亡,。

5)       Pcif1 缺乏可增強 PD-1 阻斷和 CAR-T 細(xì)胞療法的效果

研究發(fā)現(xiàn)，T細(xì)胞中Pcif1的缺失通過抑制鐵死亡并增強CD8+ T細(xì)胞的激活,，顯著提升了抗腫瘤免疫應(yīng)答,。

在小鼠模型中，Pcif1條件性敲除小鼠的腫瘤對抗PD-1免疫治療的敏感性顯著增強,，表現(xiàn)為腫瘤生長抑制,、

生存期延長及腫瘤浸潤CD8⁺T細(xì)胞增多。進(jìn)一步研究表明,，Pcif1缺失通過m?A_m甲基轉(zhuǎn)移酶活性調(diào)控Fth1,、

Slc3a2等基因的翻譯，減少鐵死亡并增強T細(xì)胞效應(yīng)功能,。在CAR-T細(xì)胞治療中,，Pcif1敲除的CD8⁺CAR-T

細(xì)胞（尤其是靶向CD19的CAR-T）在LLC-hCD19、MC38-hCD19等腫瘤模型中表現(xiàn)出更強的抑瘤活性,，

其機制與鐵死亡抑制及效應(yīng)因子IFNγ,、TNF、Gzmb分泌增加相關(guān)。挽救實驗證實,，下調(diào)Fth1或Slc3a2可逆轉(zhuǎn)

Pcif1敲除CAR-T細(xì)胞的鐵死亡特征并減弱其抗腫瘤效果,，表明Pcif1通過調(diào)控鐵死亡通路增強CD8⁺T細(xì)胞功能。 

6)       T 細(xì)胞中PCIF1 的低表達(dá)可增強對 ICI 和 CAR-T 療法的敏感性

研究人員發(fā)現(xiàn),，黑色素瘤患者腫瘤浸潤CD8⁺T細(xì)胞中PCIF1低表達(dá)提示對ICI治療反應(yīng)更佳,；B細(xì)胞

惡性腫瘤患者治療前T細(xì)胞PCIF1低表達(dá)者接受抗CD19 CAR-T治療后生存期顯著延長；口腔鱗狀細(xì)胞

癌患者中,，抗PD-1治療應(yīng)答者的淋巴細(xì)胞浸潤區(qū)PCIF1表達(dá)顯著低于無應(yīng)答者,，且其腫瘤微環(huán)境中

CD8⁺T細(xì)胞和GzmB陽性細(xì)胞顯著增多。PCIF1通過調(diào)控腫瘤微環(huán)境中浸潤性細(xì)胞毒性CD8⁺T細(xì)胞數(shù)量

影響免疫治療效果,。

三,、         結(jié)論

該項研究揭示了PCIF1通過m6A_m修飾調(diào)控CD8⁺T細(xì)胞活化和鐵死亡的分子機制，并證明了PCIF1敲除能夠

顯著增強抗腫瘤免疫反應(yīng)和免疫療法的效果,。這一發(fā)現(xiàn)不僅為理解表觀轉(zhuǎn)錄組在免疫調(diào)控中的作用提供了

新視角,，還為開發(fā)新型癌癥免疫療法提供了重要的理論依據(jù)和潛在靶點。未來的研究將進(jìn)一步探索PCIF1

的臨床應(yīng)用價值,，推動免疫療法在癌癥治療中的突破,。

參考文獻(xiàn)

Xiang, B., Zhang, M., Li, K. et al. The epitranscriptional factor PCIF1 orchestrates CD8 T cell ferroptosis and activation to control antitumor

 immunity. Nat Immunol 26, 252–264 (2025).