研究背景：

細胞焦亡（Pyroptosis）又稱細胞炎性壞死,，是一種程序性細胞死亡方式,，近年來才被發(fā)現(xiàn)并證實。細胞焦亡是由gasdermin（GSDMs）介導的,，具體為gasdermin-D（GSDMD）在被caspase-1或caspase-11/4/5切割后,，釋放出其N端結(jié)構(gòu)域,，該結(jié)構(gòu)域具有結(jié)合膜脂并在細胞膜上打孔的活性，導致細胞滲透壓變化而發(fā)生脹大,，直至最終細胞膜破裂,。這一過程中，細胞會釋放促炎細胞因子,，如IL-1β和IL-18,，以及損傷相關分子模式（DAMPs），進而激活強烈的炎癥反應,。

細胞焦亡是機體一種重要的天然免疫反應,，在抗擊感染中發(fā)揮著關鍵作用。適度的細胞焦亡可有效清除被病原體感染的細胞,，通過增強炎癥反應,，幫助免疫系統(tǒng)識別并清除病原體。然而,，過度的細胞焦亡可能導致過度和持續(xù)的炎癥反應,，從而引發(fā)炎癥性疾病，但是細胞焦對炎癥的潛在影響機制,，尚不清楚,。2024年12月26日，Wright Skylar S及其團隊探討了焦亡細胞對旁觀者細胞誘發(fā)焦亡的作用機制,。

研究目的：

本研究旨在探索細胞焦亡是否能夠傳播到旁觀者細胞,，以及這種傳播的機制和潛在影響。

研究方法：

細胞共培養(yǎng)實驗： 研究人員使用細胞共培養(yǎng)實驗研究了細胞焦亡細胞是否能夠誘導旁觀者細胞的死亡,。

小鼠模型： 研究人員使用小鼠模型研究了細胞焦亡細胞是否能夠在體內(nèi)誘導旁觀者細胞的死亡,。

胞外囊泡（EVs）分離和鑒定： 研究人員通過超速離心和尺寸排除色譜法（SEC）從細胞焦亡細胞中分離和鑒定了EVs，使用DNA-PAINT超分辨率顯微鏡技術和免疫電子顯微鏡技術來揭示細胞焦亡EVs上的GSDMD孔結(jié)構(gòu),。

EVs 誘導細胞死亡的機制：研究人員研究了 EVs 誘導細胞死亡的機制,，并證實了 EVs 上的 GSDMD 穴孔結(jié)構(gòu)。

EVs 的致病性：研究人員研究了 EVs 的致病性,，并證實了 EVs 能夠在體內(nèi)誘導炎癥反應和組織損傷,。

實驗結(jié)果：

1、細胞焦亡可以傳播到旁觀者細胞的質(zhì)膜上： 研究人員發(fā)現(xiàn),，細胞焦亡細胞可以誘導旁觀者細胞的死亡,，這種傳播是獨立于細胞接觸的,，并且通過分泌因子介導,。

圖1. 炎癥小體介導的焦亡在體外和體內(nèi)細胞間傳播

2、EVs 作為傳播介質(zhì)： 研究人員發(fā)現(xiàn),，細胞焦亡細胞釋放的 EVs 包含活化的 GSDMD 穴孔,，并將其轉(zhuǎn)移到旁觀者細胞上,，導致旁觀者細胞的死亡。此外,，研究還發(fā)現(xiàn)這些EVs能夠觸發(fā)多種細胞類型的旁觀者細胞死亡,，包括巨噬細胞、HeLa細胞和HEK293T細胞,。

圖2 細胞焦亡的胞外囊泡介導細胞之間的焦亡傳播

3,、GSDMD 穴孔的移植： 研究人員使用DNA-PAINT超分辨率顯微鏡和免疫電鏡技術證實了 EVs 上的 GSDMD 穴孔結(jié)構(gòu)，并證明了 GSDMD 穴孔可以從 EVs 轉(zhuǎn)移到旁觀者細胞膜上,，導致旁觀者細胞的細胞外裂解,。

圖3 細胞焦亡細胞釋放胞外囊泡通過GSDMD傳播旁觀者細胞焦亡發(fā)生

4、EVs 的致病性： 研究人員證實了細胞焦亡 EVs 能夠在體內(nèi)誘導炎癥反應和組織損傷,，并增強已有的炎癥反應,。

圖4 焦亡性囊泡攜帶GSDMD膜孔對旁觀者細胞產(chǎn)生致病效應

實驗結(jié)論：

本研究揭示了細胞間通過EVs傳播GSDMD孔，從而傳播細胞焦亡的機制,。這種通過EVs的GSDMD孔移植在旁觀者細胞上的過程,，揭示了疾病相關旁觀者細胞死亡的級聯(lián)關系，產(chǎn)生多米諾效應,。

個人啟發(fā)：

這項研究為理解細胞焦亡在疾病中的作用提供了新的視角,，尤其是在敗血癥等炎癥性疾病中。由于細胞焦亡與廣泛的細胞死亡和不良預后相關,，這項研究可能有助于開發(fā)新的治療策略,，即針對細胞焦亡 EVs 的治療方法：例如焦亡型EVs 清除劑或焦亡型 EVs 抑制劑，以抑制細胞焦亡傳播和炎癥性疾病,。此外,，這項研究還可能對癌癥治療和抗腫瘤免疫反應有所啟發(fā)，因為細胞焦亡在調(diào)節(jié)抗腫瘤免疫中也扮演著角色,。

感染性疾病治療：

1）增強抗菌免疫反應: 細胞焦亡 EVs 可以通過釋放促炎細胞因子和免疫原性物質(zhì)來激活免疫系統(tǒng),，并增強抗菌免疫反應。因此,，細胞焦亡 EVs 可以作為一種免疫調(diào)節(jié)劑,，用于治療感染性疾病。

2）靶向病原體: 細胞焦亡 EVs 可能含有抗微生物肽或抗體,，可以直接靶向和殺滅病原體,。 因此，細胞焦亡 EVs 可以作為一種抗微生物治療劑,，用于治療感染性疾病,。

抗腫瘤治療包括：

1）免疫原性細胞死亡(ICD): 細胞焦亡是一種 ICD 形式，可以促進腫瘤抗原的釋放和抗原呈遞，從而激活免疫系統(tǒng)并增強抗腫瘤免疫反應,。因此,，細胞焦亡 EVs 可以作為一種腫瘤疫苗，用于增強抗腫瘤免疫治療的效果,。

2）靶向腫瘤血管生成: 細胞焦亡 EVs 可能含有抑制腫瘤血管生成的因子,，例如血管生成抑制因子或 miRNA。因此,，細胞焦亡 EVs 可以作為一種抗血管生成治療劑,，用于抑制腫瘤生長和轉(zhuǎn)移。

3）調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境: 細胞焦亡 EVs 可以通過調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境中的免疫細胞和細胞因子來抑制腫瘤生長,。例如,，細胞焦亡 EVs 可以抑制腫瘤相關巨噬細胞 (TAMs) 的募集和活化，從而抑制腫瘤生長,。

自身免疫性疾病治療：

調(diào)節(jié)免疫反應: 細胞焦亡 EVs 可以通過調(diào)節(jié)免疫細胞的功能和活性來抑制自身免疫反應,。 因此，細胞焦亡 EVs 可以作為一種免疫調(diào)節(jié)劑,，用于治療自身免疫性疾病,。

組織修復和再生：

促進組織修復: 細胞焦亡 EVs 可能含有促進組織修復和再生的因子，例如生長因子或細胞因子,。 因此,，細胞焦亡 EVs 可以作為一種組織修復和再生治療劑，用于治療組織損傷和疾病,。