人體哪個器官衰老速度最-快？可謂是眾說紛紜,，不一而足,。

研究發(fā)現(xiàn)，不再分裂且失去正常功能細(xì)胞的增加是衰老的標(biāo)志之一,。隨著年齡的增長,，人體內(nèi)的DNA損傷逐漸積累,，這種損傷被廣泛認(rèn)為是衰老的根源之一。

2024年9月,，Cell發(fā)表題為：In vivo DNA replication dynamics unveil agingdependent replication stress的研究文章,。結(jié)果顯示肝臟和腎臟的衰老速度比皮膚和腸道等快速增殖的組織更快。并且研究發(fā)現(xiàn)肝臟的DNA隱形損傷積累更多,，進(jìn)而加速衰老過程,。

本研究為我們理解衰老機(jī)制提供新視角，了解DNA損傷積累和復(fù)制壓力的關(guān)系,，有助于開發(fā)針對特定器官衰老的干預(yù)策略,。ATR作為PI3K激酶家族成員之一，是DNA損傷和修復(fù)的關(guān)鍵激酶之一,。研究發(fā)現(xiàn)ATR激酶抑制劑能夠恢復(fù)老年小鼠的DNA復(fù)制起始效率,，但伴隨炎癥反應(yīng)，不能顯著提高肝細(xì)胞進(jìn)入細(xì)胞周期的百分比,。

更可怕的是肝臟衰老僅僅是開始，還會引發(fā)“連鎖反應(yīng)”,，誘導(dǎo)更多器官衰老和功能障礙,。

2024年11月13日，Nature子刊發(fā)表題為Hepatocellular senescence induces multi-organ senescence and dysfunction via TGFβ的研究文章,，發(fā)現(xiàn)肝臟衰老會向全身傳播擴(kuò)散,，導(dǎo)致多種器官功能障礙。進(jìn)一步的研究確定TGFβ通路是關(guān)鍵,，為預(yù)防嚴(yán)重肝病導(dǎo)致的多器官衰竭提供潛在治療靶點(diǎn),。

研究人員認(rèn)為衰老可能不局限于單器官。細(xì)胞衰老常伴隨衰老相關(guān)分泌表型（SASP）現(xiàn)象,，造成衰老細(xì)胞分泌大量炎癥因子,、活性酶和其他分子，進(jìn)而影響周圍的細(xì)胞和組織,。

MDM2是一個重要的維持細(xì)胞健康的蛋白,，與p53蛋白結(jié)合。在缺失MDM2基因的小鼠衰老模型中,，p53在肝細(xì)胞積累,，造成衰老關(guān)鍵標(biāo)志物p21上調(diào)，肝臟開始出現(xiàn)衰老特征,，并且這些標(biāo)志物會擴(kuò)展到腎臟,、大腦和肺部，表面衰老細(xì)胞在多個器官間擴(kuò)散,。通過致癌基因Kras G12D誘導(dǎo)的模型發(fā)現(xiàn)肝衰老能夠誘發(fā)其它器官的衰老現(xiàn)象,。

那么有沒有辦法暫停細(xì)胞衰老的腳步,，讓它們重回“青春”呢？

2023年10月,，中國-科-學(xué)院上海營養(yǎng)與健康研究所孫宇等人基于SASP廣譜表達(dá)現(xiàn)象,，找到了衰老細(xì)胞的“還原鍵”，通過抑制關(guān)鍵代謝酶：丙酮酸脫氫酶激酶4（PDK4）,，有效逆轉(zhuǎn)衰老相關(guān)的身體功能障礙,。

近期，Science的一篇題為“Metabolic inflexibility promotes mitochondrial health during liver regeneration”的文章提出了相似的觀點(diǎn),。在小鼠模型中脂肪酸累積,，誘導(dǎo)PDK4表達(dá)。PDK4是一種負(fù)調(diào)控丙酮酸脫氫酶復(fù)合物并關(guān)閉丙酮酸生成乙酰輔酶A的激酶,。通過抑制PDK4恢復(fù)丙酮酸氧化使肝細(xì)胞繞過這種代謝不靈活性,，從而使ETC功能失調(diào)的肝細(xì)胞得以增殖，促進(jìn)健康的肝臟再生,。

總之,，衰老是一個涉及多方面生理變化的過程，能夠通過衰老相關(guān)分泌表型（SASP）影響遠(yuǎn)離衰老的其它組織和器官,。研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)暫?；蚰孓D(zhuǎn)衰老的關(guān)鍵激酶：PDK4。靶向PDK4有明顯的改善衰老和相關(guān)疾病的潛力,，特別是針對衰老細(xì)胞過度產(chǎn)生乳酸導(dǎo)致的組織穩(wěn)態(tài)和器官功能障礙,。

SignalChem高活性激酶蛋白

SignalChem Biotech（義翹神州全資子公司）是全-球激酶蛋白重要供應(yīng)商，專注于研究,、開發(fā)和生產(chǎn)高質(zhì)量酶類蛋白產(chǎn)品,，包括激酶、磷酸酶,、泛素酶和表觀遺傳酶,，并提供定制服務(wù)，涵蓋酶蛋白開發(fā),、化合物篩選,、檢測方法開發(fā)。成立20年來,，SignalChem已建立多個先-進(jìn)的生產(chǎn)質(zhì)控平臺,，成功開發(fā)2000多種功能蛋白產(chǎn)品。

免責(zé)聲明：義翹神州內(nèi)容團(tuán)隊(duì)僅是分享和解讀公開的研究論文及其發(fā)現(xiàn),，專注于介紹全-球生物醫(yī)藥研究新進(jìn)展,。本文僅作信息交流用，文中觀點(diǎn)不代表義翹神州立場。隨著對疾病機(jī)制研究的深入,，新的實(shí)驗(yàn)結(jié)果或結(jié)論可能會修改或推-翻文中的描述,，還請大家理解。

本文不屬于治療方案推薦,，如需獲得治療方案指導(dǎo),，請前往正規(guī)醫(yī)院就診。

【參考文獻(xiàn)】

1. Christos Kiourtis, et al. Hepatocellular senescence induces multi-organ senescence and dysfunction via TGFβ. doi.org/10.1038/s41556-024-01543-3

2. Giacomo G. Rossetti, et al. In vivo DNA replication dynamics unveil aging-dependent replication stress. s  doi.org/10.1016/j.cell.2024.08.034

3. Xun Wang, et al. Metabolic inflexibility promotes mitochondrial health during liver regeneration.  doi.org/10.1126/science.adj4301

4. Xuefeng Dou, et al. PDK4-dependent hypercatabolism and lactate production of senescent cells promotes cancer malignancy. doi.org/10.1038/s42255-023-00912-w