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膜蛋白研究正當(dāng)時(shí)，CLDN18.2靶點(diǎn)是“明星”
前 言
近年來全-球藥物研發(fā)突飛猛進(jìn),，既有“老而彌堅(jiān)”的靶點(diǎn),，也有新發(fā)現(xiàn)的靶點(diǎn)，但是膜蛋白相關(guān)的靶點(diǎn)依然是熱門,，比如EGFR,、VEGFR、HER2,、LAG3,、GPC3、TIGIT,、BCMA,、CLDN 18.2等等。據(jù)統(tǒng)計(jì)已批準(zhǔn)上市的藥物中,，有超過 50% 以膜蛋白為靶點(diǎn)。
01 CLDN18.2治療實(shí)體瘤的“明星”靶點(diǎn)
據(jù)PharmSnap數(shù)據(jù)庫統(tǒng)計(jì),，目前以Claudin 18.2為靶點(diǎn)的在研藥物超過90款,，從單克隆抗體到不同免疫調(diào)節(jié)機(jī)制的雙特異性抗體、CAR-T細(xì)胞療法,、ADC,、腫瘤疫苗等。但目前尚無Claudin 18.2靶點(diǎn)藥物上市,，處于臨床階段的有41款,，其中達(dá)到臨床3期的僅有1款。我國引-領(lǐng)了該靶點(diǎn)的研發(fā)布局,，有70款在研藥物（占全-球的81.4%）,，因此為國內(nèi)藥企出海帶來良好的機(jī)會(huì)。
Zolbetuximab是第-一個(gè)開發(fā)的靶向Claudin 18.2的藥物,。歷經(jīng)十年,，更是取得令人驚喜的數(shù)據(jù)：3期SPOTLIGHT研究發(fā)現(xiàn)生存期OS達(dá)到18.23個(gè)月。胃癌是一種預(yù)后極差的難治性腫瘤,，全-球死亡病例在所有癌癥類型中排-名-第三?，F(xiàn)有藥物治療技術(shù)，晚期胃癌的生存期僅為12-13個(gè)月,，亟需能夠延長(zhǎng)生存期的治療方案,。Zolbetuximab可能會(huì)成為首-個(gè)靶向Claudin 18.2獲批上市的藥物,。
Osemitamab是全-球正在開發(fā)的第二代Claudin18.2靶向抗體。作為一種高親和力人源化抗claudin 18.2單克隆抗體,，具有增強(qiáng)的抗體依賴性細(xì)胞毒性(ADCC)和補(bǔ)體依賴性細(xì)胞毒性(CDC),。該藥物目前正在美國和中國進(jìn)行1/2期試驗(yàn)評(píng)估。2月17日,，中生尚健宣布自主研發(fā)的靶向CLDN18.2-CD47雙抗項(xiàng)目獲得NMPA批準(zhǔn)開展臨床試驗(yàn),，適應(yīng)癥為CLDN18.2陽性晚期惡性實(shí)體腫瘤。本項(xiàng)目于2022年10月獲得美國FDA批準(zhǔn)開展臨床試驗(yàn),。
從中國國家藥-監(jiān)局藥品審評(píng)中心（CDE）查到,，易慕峰的IMC002注射液獲批臨床。IMC002是基于高特異性VHH納米抗體靶向CLDN18.2的CAR-T產(chǎn)品,，美國FDA已于今年3月批準(zhǔn)該產(chǎn)品的IND申請(qǐng),。注射液擬開發(fā)用于CLDN18.2表達(dá)陽性的晚期消化系統(tǒng)腫瘤，包括但不限于晚期胃癌/食管胃結(jié)合部癌,、晚期胰腺癌等,。
02 CLDN18.2靶點(diǎn)是什么呢？
CLDN18.2（claudin18.2）是緊密連接蛋白家族成員,，屬于四次跨膜蛋白,。CLDN18.2是一種高選擇性的生物標(biāo)志物，在正常組織中表達(dá)有限,，常在胃癌/胃食管結(jié)合部(GC/GEJ)癌,、乳腺癌、結(jié)腸癌,、肝癌,、頭頸癌、支氣管癌和非小細(xì)胞肺癌等多種原發(fā)性惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展過程中異常表達(dá),。CLDN18.2參與腫瘤細(xì)胞的增殖,、分化和遷移。CLDN18.2可作為腫瘤診斷和治療的潛在特異性標(biāo)志物,。
03 膜蛋白特點(diǎn)和制備難點(diǎn)
膜蛋白的結(jié)構(gòu)使其在制備過程中難獲得,。如存在于膜上，大多難溶于水,，在制備過程中需要脂質(zhì)或去垢劑包裹,。在外源表達(dá)過程中容易損傷細(xì)胞，造成表達(dá)量低,。在純化時(shí)由于脂類存在,，蛋白會(huì)有損失，回收率低,，且提取周期長(zhǎng)對(duì)工藝要求高,。蛋白與膜分離后,，構(gòu)象難維持易聚集失活。因此,，選擇合適的膜蛋白表達(dá)平臺(tái)十分重要,。
指標(biāo) | VLP | Detergent | SMA-Nanodisc |
Elisa包被 | 可直接包被 | 不可直接包被 | 可直接包被 |
活性 | 較好 | 最-好 | 較好 |
穩(wěn)定性 | 較穩(wěn)定 | 不穩(wěn)定 | 較穩(wěn)定 |
純度 | 混合物 | 較純（只有目的蛋白） | 較純（只有目的蛋白） |
SPR/BLI | 可檢測(cè) | 可檢測(cè)，需調(diào)整 | 適合檢測(cè) |
需考慮因素 | 制備周期較短 | 制備周期較長(zhǎng),，成本較高 | 制備周期較長(zhǎng),，成本較高 |
注：以上指標(biāo)是VLP、Detergent,、SMA-Nanodisc三個(gè)平臺(tái)之間的比較
義翹神州膜蛋白開發(fā)技術(shù)平臺(tái)
義翹神州傾心打造三大技術(shù)平臺(tái),，全-方位助力藥物開發(fā)。目前產(chǎn)品包括四次跨膜蛋白Claudin-6,、Claudin-9,、Claudin-18.1、Claudin-18.2,，七次跨膜蛋白GPRC5D,、CXCR4、SSTR2,。義翹神州還可為客戶提供膜蛋白定制技術(shù)服務(wù),。
義翹神州膜蛋白產(chǎn)品
VLP 平臺(tái) | ||
貨號(hào) | 靶點(diǎn) | 名稱 |
24447-HNAH
| GPRC5D | Human GPRC5D-VLP (Full Length) Protein |
24447-HNAH-B
| GPRC5D | Human GPRC5D-VLP (Full Length) Protein, Biotinylated |
5A4669-M25H
| GPRC5D | Mouse GPRC5D-VLP (Full Length) Protein (Flag Tag) |
20047-HNAH
| Claudin-18.1 | Human CLDN18.1-VLP (Full Length) Protein |
30025-HNAH
| Claudin-18.2 | Human CLDN18.2-VLP (Full Length) Protein |
16658-HNAH
| Claudin-6 | Human CLDN6-VLP (Full Length) Protein |
16658-HNAH1
| Claudin-6 | Human CLDN6-VLP (Full Length) Protein, Fluorescent |
11644-HNAH
| SSTR2 | Human SSTR2A-VLP (Full Length) Protein |
30097-HNAH
| SSTR2 | Human SSTR2B-VLP (Full Length) Protein |
11325-HNAH
| CXCR4 | Human CXCR4-VLP (Full Length) Protein |
17646-HNAH
| CB2 | Human CB2-VLP (Full Length) Protein |
Nanodisc 平臺(tái) | ||
貨號(hào) | 靶點(diǎn) | 名稱 |
24447-H18H-NA
| GPRC5D | Human GPRC5D-Nanodisc Protein (His & FLAG Tag) |
16658-H61H-NA
| Claudin-6 | Human CLDN6-Nanodisc Protein (His & FLAG Tag) |
21185-H49H-NA-B
| Claudin-9 | Human CLDN9-Nanodisc Protein (His & AVI Tag), Biotinylated |
Nanodisc 形式的Claudin-18.2蛋白，即將上線,！ | ||
形式的膜蛋白表達(dá)服務(wù)--不成功不收費(fèi)
優(yōu)勢(shì)介紹：
• 快速度: 最-快3-4周 即可獲得結(jié)果
• 優(yōu)活性：哺乳動(dòng)物細(xì)胞表達(dá),，更接近真實(shí)構(gòu)象
• 低風(fēng)險(xiǎn)：不成功，不收費(fèi)
• 多應(yīng)用：免疫,、ELISA、SPR/BLI,、PK/PD等
相關(guān)產(chǎn)品
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