不溶性微粒檢測(cè)由來(lái)

國(guó)外藥典對(duì)注射液中微粒污染的監(jiān)控

美國(guó)藥典早在1975年提出對(duì)大體積單劑量的液體進(jìn)行不溶性微粒檢查，采用濾膜過(guò)濾后用顯微鏡和測(cè)微尺進(jìn)行微粒大小的測(cè)量并計(jì)數(shù)，計(jì)算出每1mL中所含大于10mm和25mm粒子的數(shù)量。后來(lái)美國(guó)藥典把不溶性微粒檢查方法逐步擴(kuò)大了應(yīng)用范圍，其中包括大體積多劑量制劑,、小體積單劑量制劑乃至非水溶性制劑,、粉針制劑等,。

直到1995年出版的美國(guó)藥典,，在原有顯微鏡法的基礎(chǔ)上增加了光阻法,，由于這種方法智能化程度高，應(yīng)用范圍廣泛,，所以具有非常良好的發(fā)展前景,，美國(guó)藥典并把這種方法擺在了首要位置上。又由于儀器分析的相對(duì)性和對(duì)儀器校正的復(fù)雜性,，美國(guó)藥典也非常明確的規(guī)定了在采用光阻法檢驗(yàn)不合格的樣品應(yīng)用顯微鏡進(jìn)行復(fù)驗(yàn),，終的判斷結(jié)果應(yīng)以顯微鏡法的結(jié)果為準(zhǔn)。

英國(guó)藥典同樣很早就收載了不溶性微粒檢查的方法,，早見(jiàn)于1973年版藥典,，采用顯微鏡法，規(guī)定對(duì)500mL以上輸液必須有微?？刂祈?xiàng)目,，每mL液體≥2µm微粒少于1000個(gè)、≥5µm微粒少于100個(gè),。

直到1980年收載了電阻法,，并提出如電阻法的儀器不能夠解決問(wèn)題的時(shí)，也可以采用光阻法儀器進(jìn)行檢查,。但是在新出版的英國(guó)藥典1998年版此項(xiàng)檢查卻發(fā)生了巨大的變化,，使用了近25年的電阻法被光阻法替代，光阻法成了新版英國(guó)藥典的檢查方法,。

日本藥典早見(jiàn)于1980年版藥典,，采用顯微鏡法，直到1995年版藥典引入光阻法,，方法和限度與美國(guó)藥典相同,，并規(guī)定符合光阻法條件檢品的檢測(cè)結(jié)果可仲裁。顯微鏡法則用于光阻法不能檢測(cè)的部分檢品和小劑量注射液(小于25mL),。

歐共體藥典隨著歐洲一體化的建設(shè),，力求協(xié)調(diào)統(tǒng)一的原因，其規(guī)定與英,、美藥典相同,。

中國(guó)藥典對(duì)注射液中微粒污染的監(jiān)控

中國(guó)藥典從1985年版至1995年版均采用顯微鏡法檢查注射液中的不溶性微粒。檢查≥10µm與≥25µm兩檔,，與美國(guó)藥典標(biāo)準(zhǔn)基本相同,。

在2000年版中國(guó)藥典顯微鏡法檢查注射液中不溶性微粒的基礎(chǔ)上增加了第二法----光阻法。

在2005年版中國(guó)藥典中增加了對(duì)小劑量注射液的檢測(cè),。

中國(guó)藥典2005年版初稿對(duì)注射液中不溶性微粒污染的監(jiān)控作了修訂,，將光阻法修訂為法,，顯微鏡法為第二法。

修訂后的結(jié)果判定也與美,、英,、歐共體、日本基本一致,。

不溶性微粒的標(biāo)準(zhǔn)和檢測(cè)方法

基本上所有的藥典都規(guī)定了光阻法為法,，顯微計(jì)數(shù)法法為第二法。一般先采用光阻法,；當(dāng)光阻法測(cè)定結(jié)果不符合規(guī)定或供試品不適用于光阻法測(cè)定時(shí),，應(yīng)采用顯微計(jì)數(shù)法進(jìn)行測(cè)定，并以顯微計(jì)數(shù)法的測(cè)定結(jié)果為終判定依據(jù)?，F(xiàn)行的各國(guó)藥典的檢測(cè)方法和標(biāo)準(zhǔn)都統(tǒng)一,，下面試列出各國(guó)藥典的原文供參考：

    中國(guó)藥典2010版

光阻法

① 標(biāo)示裝量為100mL或100mL以上的靜脈注射液  除另有規(guī)定外，每1mL中含10µm以上的微粒不

過(guò)25粒,，含25µm以上的微粒不超過(guò)3粒,，判為符合規(guī)定。

如果每1mL中含10µm以上的微粒數(shù)超過(guò)25粒,；或雖未超過(guò)25粒,，但其中含25µm以上的微粒超過(guò)3粒時(shí)；均判為不符合規(guī)定,。

1.2 標(biāo)示裝量為100mL以下的靜脈注射液,、靜脈注射液用無(wú)菌粉末及注射用濃溶液除另有規(guī)定外，每個(gè)供試品容器中含10µm以上的微粒不得過(guò) 6000粒,，含25µm以上的微粒不得過(guò)600粒,，判為符合規(guī)定。

如果每個(gè)容器中含10µm以上的微粒數(shù)超過(guò)6000粒,，或雖未超過(guò)6000粒，但其中含25µm以上的微粒超過(guò)600粒時(shí),；均判為不符合規(guī)定,。

顯微計(jì)數(shù)法：

1. 標(biāo)示裝量為100mL或100mL以上的靜脈注射液  除另有規(guī)定外，每1mL中含10µm以上的微粒不超過(guò)12粒,，含25µm以上的微粒不超過(guò)2粒,，均為符合規(guī)定。

如果每1mL中含10µm以上的微粒數(shù)超過(guò)12粒,；或雖未超過(guò)12粒,，但其中含25µm以上的微粒超過(guò)2粒時(shí)；均判為不符合規(guī)定,。

2. 標(biāo)示裝量為100mL以下的靜脈注射液,、靜脈注射用無(wú)菌粉末及注射用濃溶液除另有規(guī)定外,，每個(gè)供試品容器中含10µm以上的微粒不超過(guò)3000粒，含25µm以上的微粒不超過(guò)300粒,，判為符合規(guī)定,。

如果每個(gè)容器中含10µm以上的微粒數(shù)超過(guò)3000粒;或雖未超過(guò)3000粒，但其中含25µm以上的微粒超過(guò)300粒;均判為不符合規(guī)定,。

美國(guó)PSS粒度儀公司不溶性微粒檢測(cè)專(zhuān)用儀器介紹

AccuSizer 780SIS系列儀器是美國(guó)PSS粒度儀公司專(zhuān)為對(duì)定量樣品作精確的粒徑分析設(shè)計(jì)的一款產(chǎn)品,，其使用簡(jiǎn)潔易用的系統(tǒng)和操作可對(duì)樣品進(jìn)行精確計(jì)數(shù)和粒度分布計(jì)算。其擁有高達(dá) 512 個(gè)的高分辨率檢測(cè)通道,，用戶只需通過(guò)簡(jiǎn)單的單擊鼠標(biāo)操作,，即可完成檢測(cè)。帶有注射量在 0.5mL 到 25 mL 的注射器和精確的進(jìn)樣泵裝置的 780 SIS 進(jìn)樣器是模塊化裝置家庭中的一個(gè)模塊,。特別適用于制藥工業(yè),，例如中小劑量和大劑量的注射劑。而且擁有符合 21CFR Part 11 法規(guī)的軟件和配套文件,。

常見(jiàn)問(wèn)題與解答

1. 是否需要把儀器放置在無(wú)菌環(huán)境中測(cè)試樣品,？

A：由于各種菌的直徑都比較小，處于納米和亞微米級(jí)別,，而不溶性微粒是針對(duì)微米級(jí)以上的粒子進(jìn)行檢測(cè),，所以在對(duì)不溶性微粒檢測(cè)時(shí)不需要將儀器780SIS放置在無(wú)菌環(huán)境中測(cè)試樣品；但是對(duì)空氣質(zhì)量有要求,，如下,。

實(shí)驗(yàn)室研究：針對(duì)于一般的實(shí)驗(yàn)室研究，不需要將儀器PSS 780SIS放置在無(wú)菌的環(huán)境中進(jìn)行測(cè)試樣品,，但是需要確保實(shí)驗(yàn)室中沒(méi)有明顯的粉塵漂浮,，不然會(huì)對(duì)樣品測(cè)試結(jié)果又影響。

GMP生產(chǎn)線：針對(duì)于GMP生產(chǎn)線上的成品檢測(cè),，需要確保在其符合GMP生產(chǎn)要求的實(shí)驗(yàn)室中進(jìn)行檢           測(cè),，即空氣潔凈度要保證，以排除空氣中的粒子對(duì)其測(cè)試結(jié)果的影響,。

2. 小容量劑型比如5mL針劑如何測(cè)試,？

A：

 針對(duì)小容量的樣品（每支＜5mL），需要將幾支樣品混合在一起后進(jìn)行測(cè)試,；如測(cè)試容量為2mL注射用樣品時(shí),，需要將同一批號(hào)的12支樣品進(jìn)行混合在一起，測(cè)試4次,，每次檢測(cè)5mL樣品,，舍棄次數(shù)據(jù)，后得到樣品測(cè)試結(jié)果。

3. 各國(guó)藥典的標(biāo)準(zhǔn)有無(wú)不同,？
A：

中國(guó)藥典和美國(guó)藥典保持一致,，測(cè)試的項(xiàng)目和規(guī)定的標(biāo)準(zhǔn)一致。

4. 什么是21CFR PART 11標(biāo)準(zhǔn)的軟件,？

A：

 21 CFR Part 11是指聯(lián)邦法規(guī)21章第11款中的規(guī)定,，主要內(nèi)容涉及電子記錄和電子簽名；在此標(biāo)準(zhǔn)之下FDA將認(rèn)為電子記錄,、電子簽名和在電子記錄上的手簽名是可信賴的,、可靠的，其作用等同于紙質(zhì)記錄和在紙上的手寫(xiě)簽名,；

5. 儀器是否需要校準(zhǔn),？校準(zhǔn)的周期多長(zhǎng)？

A：

 需要校準(zhǔn)：儀器使用的原理是光阻法,，凡是利用光阻法進(jìn)行測(cè)試的儀器均需要校準(zhǔn),；

 校準(zhǔn)周期：校準(zhǔn)周期視儀器使用的頻率而定，每周使用時(shí)間超出20小時(shí)的校準(zhǔn)周期為6個(gè)月,，每周使用時(shí)間不足10小時(shí)的校準(zhǔn)周期為12個(gè)月,；