鐵死亡

定義
鐵死亡（Ferroptosis）是于2012年被命名的一種新的細(xì)胞死亡類型,，其主要特征為脂質(zhì)活性氧增多及細(xì)胞內(nèi)亞鐵離子累積。鐵死亡的機(jī)制研究是近幾年來(lái)的研究熱點(diǎn)，已有研究表明，鐵死亡的發(fā)生可以被脂質(zhì),、

鐵、氨基酸等幾種代謝途徑調(diào)控^[1],。

圖1. 鐵死亡相關(guān)的代謝途徑^[2]
                                                                                                             

特征
①   形態(tài)方面
● 細(xì)胞發(fā)生鐵死亡的主要特征,，體現(xiàn)在線粒體的形態(tài)變化上。過(guò)量鐵負(fù)載引發(fā)的質(zhì)膜過(guò)氧化,，會(huì)改變質(zhì)膜的流動(dòng)性和完整性,，使線粒體外膜破裂,，體積縮小，嵴減少或消失,，最終導(dǎo)致線粒體功能缺失,。
②   代謝方面
● 在鐵死亡的發(fā)生過(guò)程中，除了細(xì)胞內(nèi)鐵和亞鐵離子的積累,、活性氧物質(zhì)（ROS）的增加，通常還伴隨著谷胱甘肽代謝水平的降低及其他變化,。
檢測(cè)方式①   形態(tài)學(xué)檢測(cè)
● 主要通過(guò)電鏡,，檢測(cè)線粒體的形態(tài)變化及細(xì)胞膜的完整性；
②   相關(guān)基因的檢測(cè)
● 如GSH穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)基因,、CHAC1,、NFE2L2等基因的變化；
③   相關(guān)蛋白的檢測(cè)
●如CHAC1蛋白,、GPX4蛋白的變化等,；
④   相關(guān)代謝的檢測(cè)
●細(xì)胞內(nèi)鐵/亞鐵離子、ROS,、脂質(zhì)過(guò)氧化產(chǎn)物的變化,。
除鐵死亡外，已知的細(xì)胞死亡常見類型還有凋亡,、壞死,、自噬等，它們的特征及誘發(fā)機(jī)制存在明顯的區(qū)別,。研究中可以利用這些特征,，來(lái)區(qū)分細(xì)胞的死亡類型。

其他細(xì)胞死亡類型&調(diào)控機(jī)制

細(xì)胞凋亡（Apoptosis）

細(xì)胞凋亡是一種受到基因激活與精確調(diào)控的,、細(xì)胞程序性死亡的過(guò)程,。
細(xì)胞凋亡的過(guò)程大致可以分為四個(gè)階段：
①凋亡信號(hào)的接收與轉(zhuǎn)導(dǎo)；
②凋亡基因的激活與相關(guān)酶類等物質(zhì)的合成,；
③由核酸內(nèi)切酶和胱天蛋白酶（caspase）主要執(zhí)行的凋亡過(guò)程,；
④凋亡小體的清除。

Caspase是細(xì)胞凋亡過(guò)程的中心環(huán)節(jié),，其活化主要通過(guò)死亡受體途徑（也稱外部途徑）和線粒體途徑（也稱內(nèi)部途徑）來(lái)實(shí)現(xiàn),。

      圖2. 細(xì)胞凋亡相關(guān)調(diào)控途徑^[3]                                                                

細(xì)胞壞死（Necrosis）

細(xì)胞壞死被認(rèn)為是一種不受調(diào)節(jié)的非程序性細(xì)胞死亡過(guò)程，通常由各種病理因素,，如缺氧,、物理或化學(xué)應(yīng)激、病原體刺激,、免疫反應(yīng)等造成,，是一種被動(dòng)的細(xì)胞死亡方式,。其過(guò)程涉及TNF受體超族成員6（Fas）和腫瘤壞死因子受體（TNFR）的激活，細(xì)胞應(yīng)激誘導(dǎo)的激酶受體相互作用蛋白1（RIP1）和RIP3相互作用及激活,。

                                                                                 

圖3. 細(xì)胞壞死相關(guān)的調(diào)控途徑^[4]

細(xì)胞自噬（Autophagy）

細(xì)胞自噬是真核生物中保守地對(duì)細(xì)胞內(nèi)物質(zhì)進(jìn)行周轉(zhuǎn)的重要過(guò)程,。在這一過(guò)程中，一些被損壞的蛋白等大分子,，或整個(gè)細(xì)胞器,，被雙層膜結(jié)構(gòu)的自噬小泡包裹后，運(yùn)送至溶酶體（動(dòng)物）或液泡（酵母和植物）中降解,，產(chǎn)生小分子物質(zhì),。這些物質(zhì)將成為細(xì)胞自我更新所需的營(yíng)養(yǎng)元素和材料。自噬的發(fā)生有四個(gè)階段：誘導(dǎo),、成核,、延伸和融合。調(diào)控主要涉及自噬相關(guān)基因（ATG）家族和微管結(jié)合蛋白1輕鏈3（LC3）蛋白的轉(zhuǎn)化,。

圖4. 細(xì)胞自噬相關(guān)信號(hào)通路^[5]
                                                                                               

總結(jié)

研究證明,，鐵死亡與腫瘤、神經(jīng)系統(tǒng)疾病等多種疾病的病理生理過(guò)程密切相關(guān),，所以鐵死亡研究是近年來(lái)疾病研究的熱點(diǎn)和焦點(diǎn),。
鐵死亡調(diào)控也涉及其他細(xì)胞死亡類型。鐵死亡研究中一個(gè)重要的目標(biāo),，是確定鐵依賴性ROS的代謝途徑,，與其他的細(xì)胞死亡類型區(qū)分開來(lái)。
了解每一種細(xì)胞死亡類型的特點(diǎn)及特征指標(biāo),，在研究中通過(guò)相關(guān)指標(biāo)的檢測(cè)去判斷,，對(duì)鐵死亡調(diào)控機(jī)制，及鐵死亡與其他細(xì)胞死亡類型關(guān)系的探究,，具有異常關(guān)鍵的意義,。

                                                               幾種常見的細(xì)胞死亡類型對(duì)比  

參考文獻(xiàn)

[1] Li J, Cao F, Yin H L, et al. Ferroptosis: past, present and future. Cell Death Dis, 2020, 11(2): 88.
[2] Zhang S, Xin W, Anderson G, et al. Double-edge sword roles of iron in driving energy production versus instigating ferroptosis. Cell Death and Disease, 2022(13): 40-53.
[3] Tummers B, Green D R. Caspase-8: regulating life and death. Immunol Rev, 2017(277): 76-89.
[4] W, Hou, Q, et al. Strange attractors: DAMPs and autophagy link tumor cell death and immunity.[J]. Cell Death & Disease, 2013.
[5] Zhineng J, Yang, Cheng E, et al. The role of autophagy in cancer: therapeutic implications.[J]. Molecular cancer therapeutics, 2011.