細(xì)胞死亡是一種正常的生命現(xiàn)象，其相關(guān)研究一直是生命科學(xué)領(lǐng)域的熱點(diǎn),。依據(jù)發(fā)生機(jī)制的不同,，細(xì)胞的死亡方式也存在差異，常見的有細(xì)胞凋亡,、焦亡,、壞死、鐵死亡等,。其中,，鐵死亡于2012年被命名的一種新型細(xì)胞死亡方式，近幾年來成為研究焦點(diǎn),。

與鐵相似,，銅也是所有生物體內(nèi)*的一種微量元素，通常在哺乳動物細(xì)胞內(nèi)維持極低的水平,。細(xì)胞內(nèi)的銅離子濃度超過了維持穩(wěn)態(tài)機(jī)制的閾值時,，同樣會表現(xiàn)出細(xì)胞毒性。

2022年3月,，Science雜志在其Cell Death主題下發(fā)表了一篇題為Copper induced cell death by targeting lipoylated TCA cycle protein的科研論文,，作者為Peter Tsvetkov，來自Broad Institute of Harvard and MIT的Todd R. Golub團(tuán)隊(duì),。文章中,，研究人員將一種發(fā)生機(jī)制明顯區(qū)別于已知的細(xì)胞凋亡、焦亡,、壞死性凋亡及鐵死亡的受控性細(xì)胞死亡方式,，命名為“銅死亡”（Cuproptosis）。
研究人員通過對現(xiàn)象,、機(jī)制和疾病模型的分析,，發(fā)現(xiàn)銅死亡是通過銅與三羧酸循環(huán)（TCA）的脂酰化成分直接結(jié)合而發(fā)生的,。這導(dǎo)致了脂?；鞍踪|(zhì)聚集，和鐵硫簇蛋白質(zhì)丟失,，進(jìn)而引發(fā)蛋白質(zhì)毒性應(yīng)激,，并最終致使細(xì)胞死亡。

圖一：哈佛-MIT博德研究所關(guān)于銅死亡的研究成果^[1]

研究人員首先利用不同結(jié)構(gòu)的銅離子載體對489種不同的細(xì)胞系進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，證明了銅離子載體可以誘導(dǎo)細(xì)胞死亡,，而這主要依賴于細(xì)胞內(nèi)銅的積累,。為了驗(yàn)證這種死亡方式是否受已知的細(xì)胞死亡方式的影響，研究人員通過對細(xì)胞凋亡關(guān)鍵因子BAX和BAK1的敲除,，并使用已知的細(xì)胞死亡方式的抑制劑（細(xì)胞凋亡的caspase抑制劑,，鐵死亡的ferrostatin-1，應(yīng)對壞死性凋亡的necrostatin-1，及應(yīng)對氧化應(yīng)激的N-胰腺半胱氨酸），對細(xì)胞進(jìn)行處理,，發(fā)現(xiàn)不能消除銅離子載體誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡。這表明,，銅離子載體誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡，是一種與已知的細(xì)胞死亡方式截然不同的機(jī)制,。
同時,，研究人員觀察到，更依賴線粒體呼吸的細(xì)胞,，對銅離子誘導(dǎo)劑的敏感度,，是依賴糖酵解細(xì)胞的1000倍左右。使用線粒體抗氧化劑,、脂肪酸及線粒體功能抑制劑處理,，都會明顯改變細(xì)胞對銅離子的敏感性,。
此外,，電子傳遞鏈（ETC）復(fù)合物抑制劑，以及對線粒體丙酮酸攝取的抑制,，都能減少銅誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡,，而這些抑制劑對鐵死亡均無影響。同時,，研究發(fā)現(xiàn),，銅離子載體處理的細(xì)胞中，三羧酸循環(huán)（TCA）相關(guān)代謝產(chǎn)物的含量發(fā)生了變化,，這表明銅載體引起細(xì)胞死亡可能作用于三羧酸循環(huán)（TCA）階段,。

圖二：線粒體呼吸調(diào)節(jié)銅離子載體誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡^[1]

為了進(jìn)一步探究銅死亡的代謝途徑，研究人員通過全基因組CRISPR-Cas9功能喪失篩選,，發(fā)現(xiàn)了包括FDX1在內(nèi)的7個與銅離子載體誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡相關(guān)的基因,。研究證實(shí)，FDX1和蛋白質(zhì)脂?；?，是銅離子載體誘導(dǎo)細(xì)胞死亡的關(guān)鍵因子。過量的銅促進(jìn)了脂?；鞍椎木奂凸δ苋笔?，引發(fā)鐵硫簇蛋白的不穩(wěn)定,，導(dǎo)致蛋白質(zhì)毒性應(yīng)激，并最終致使細(xì)胞死亡,。FDX1是蛋白質(zhì)脂?；纳嫌握{(diào)節(jié)因子，F(xiàn)DX1的缺失導(dǎo)致了蛋白質(zhì)脂?；δ艿?喪失,，及細(xì)胞內(nèi)丙酮酸、α-酮戊二酸的積累與琥珀酸的消耗,，表明蛋白質(zhì)脂?；δ艿膯适ё钄嗔巳人嵫h(huán)(TCA)的進(jìn)行。

圖三：誘導(dǎo)銅死亡的機(jī)制示意圖^[1]

總體來說,，該研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)了一種新型的細(xì)胞死亡方式,，并將其命名為銅死亡（Cuproptosis），以區(qū)別于現(xiàn)有的細(xì)胞死亡方式,。銅死亡的主要過程依賴于細(xì)胞內(nèi)銅離子的積累,，銅離子直接結(jié)合三羧酸循環(huán)(TCA)中的脂酰化成分,，導(dǎo)致這些蛋白聚集,、失調(diào)，阻斷了三羧酸循環(huán)(TCA),，引發(fā)了蛋白質(zhì)毒性應(yīng)激,，并誘導(dǎo)細(xì)胞死亡。研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步揭示了FDX1是銅死亡的關(guān)鍵調(diào)控因子,，也是蛋白質(zhì)脂?；纳嫌握{(diào)節(jié)因子。
FDX1和脂?；鞍椎呢S度,，與多種人類腫瘤高度相關(guān)。具有高水平脂?；鞍椎募?xì)胞系,，被證實(shí)對銅死亡更加敏感。這一研究結(jié)果表明,，銅離子載體可能是針對具有此類代謝特征的癌細(xì)胞的潛在治療手段,。

                                   

                                   銅死亡與其他細(xì)胞死亡方式關(guān)鍵指標(biāo)的對比

參考文獻(xiàn)

1.Tsvetkov P, Coy S, Petrova B, et al. Copper induces cell death by targeting lipoylated TCA cycle proteins. Science. 2022;375(6586):1254-1261. doi:10.1126/science.abf0529.