2014 年癌癥報(bào)告顯示，近年來(lái)我國(guó)胃癌新增病例和死亡人數(shù)均居世界*,，接近 50% 的新發(fā)胃癌病例來(lái)自中國(guó),。 然而,，我國(guó)對(duì)于胃癌的診斷、治療以及患者預(yù)后預(yù)測(cè)方面的規(guī)范還亟需完善,。 對(duì)于病理醫(yī)師而言,，除了給患者提供規(guī)范化和信息詳盡的病理報(bào)告之外，還需要對(duì)胃癌組織進(jìn)行相關(guān)標(biāo)志物的免疫組化檢測(cè),，從而對(duì)胃癌患者的個(gè)體化治療和預(yù)后預(yù)測(cè)提供依據(jù),。

胃癌診斷和鑒別診斷相關(guān)免疫標(biāo)志物
普通型腺癌，如管狀腺癌,、如頭狀腺癌,、黏液腺癌、低黏附性癌或者上述組織學(xué)類(lèi)型的混合性腺癌,，常出現(xiàn)腸上皮 (表達(dá) MUC2,、CDX 鄄 2 和 CD10 等) 或小凹上皮 (表達(dá) MUC1、MUCC 和 MUC6 等) 表型特征,，它們的診斷通常無(wú)需借助免疫組化,。 
然而，一些特殊類(lèi)型的胃癌,，如低分化神經(jīng)內(nèi)分泌癌、肝樣腺癌 / 產(chǎn)生 琢鄄 AFP 的腺癌,、胃癌伴淋巴樣間質(zhì) (多與 EBV 感染有關(guān)),、絨毛膜癌等，常需免疫組化標(biāo)記協(xié)助確診,。
低分化神經(jīng)內(nèi)分泌癌: 形態(tài)學(xué)特征與肺低分化神經(jīng)內(nèi)分泌癌相似,，分為大細(xì)胞和小細(xì)胞兩種類(lèi)型，常出現(xiàn)多灶性或大量壞死,，且核分裂象 > 20 個(gè) / 10 HPF,。 可選擇 CKpan、Syn,、CgA,、CD56 等免疫組化指標(biāo)鑒別。
肝樣腺癌 / 產(chǎn)生α-AFP 的腺癌: 大多數(shù)病例類(lèi)似于肝細(xì)胞癌,，可見(jiàn)膽汁或胞質(zhì)內(nèi)嗜酸性小球,；局灶區(qū)域可見(jiàn)典型胃癌形態(tài)。 少數(shù)病例呈高分化頭狀,、管狀腺癌,，細(xì)胞質(zhì)透亮，易誤診為普通型胃癌,，并且當(dāng)胃和肝臟同時(shí)出現(xiàn)腫瘤時(shí),，鑒別診斷比較困難,。 需應(yīng)用免疫標(biāo)志物如 Hep Par-1、AFP,、CK19 和 CDX-2 等進(jìn)行鑒別,，上述 4 種標(biāo)志物在胃肝樣腺癌中常呈不同程度陽(yáng)性表達(dá)，而肝細(xì)胞癌常不表達(dá) CK19 和 CD-2,。
遺傳性彌漫性胃癌 (hereditary diffuse gastric cancer,，HDGC): 對(duì)于能夠滿(mǎn)足胃癌聯(lián)合會(huì)提出的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)的 HDGC，需進(jìn)行 E-cadherin 的免疫組化檢測(cè),，甚至是 CDH1 基因突變檢測(cè),，以便篩選或確診。
具有絨毛膜癌形態(tài)學(xué)特征的胃癌可標(biāo)記 β-HCG 和 hPL 等進(jìn)行確診,。  肉瘤樣癌可應(yīng)用相應(yīng)分化標(biāo)志物進(jìn)行鑒別,。
某些重要病理學(xué)特征對(duì)胃癌的臨床治療和患者預(yù)后具有重要影響。 當(dāng)懷疑標(biāo)本斷端和吻合圈有低黏附性癌細(xì)胞累及或淋巴結(jié)內(nèi)微轉(zhuǎn)移時(shí),，建議標(biāo)記 CKpan 幫助確診,，但同時(shí)需注意排除漿膜面間皮細(xì)胞增生；若懷疑癌細(xì)胞位于脈管內(nèi)時(shí),，可加做 CD31,、D2-40 加以驗(yàn)證，需注意與人工假象 (由于取材等原因?qū)┙M織擠壓入脈管內(nèi)) 鑒別,；若懷疑癌組織犯神經(jīng)時(shí),，可標(biāo)記 NF 或 S 鄄 100 等加以驗(yàn)證。 
胃轉(zhuǎn)移性腫瘤少見(jiàn),，但確診也必須結(jié)合臨床病史和癌組織的免疫表型特征加以區(qū)分,。
胃癌治療相關(guān)免疫標(biāo)志物
1. 胃癌分子靶向治療相關(guān)免疫標(biāo)志物 HER-2 
2010 年，ToGA 臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示,，對(duì)于 HER-2 陽(yáng)性胃癌患者而言與單純化療 (順鉑 + 5-FU 或卡培他濱) 相比,，曲妥珠單抗聯(lián)合化療可顯著改善患者總生存期 (overall survival，OS) 和無(wú)病生存期 (disease-free survival,， DFS) 及客觀緩解率,。
 因此，HER-2 狀態(tài)的檢測(cè)對(duì)胃癌患者的個(gè)體化治療是非常關(guān)鍵的,，本共識(shí)推薦胃癌 HER-2 檢測(cè)方法和評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)要嚴(yán)格按照中國(guó)《胃癌 HER-2 檢測(cè)指南》進(jìn)行,。
2. 其它一些具有潛在臨床應(yīng)用價(jià)值的分子靶標(biāo) 
（1）血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體 2（vascular endothelial growth factor receptor2，VEGFR 2）
主要作用是介導(dǎo)腫瘤血管形成信號(hào)通路,。Ramucirumab（IMC-1121B）是一種全人源化的 IgG1 單克隆抗體藥物,，靶點(diǎn)是 VEGFR2 的胞外區(qū)，阻滯 VEGF 配體的相互作用,，抑制受體激活,。 
zui近,，兩項(xiàng)性、隨機(jī),、雙盲Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn),，Ramucirumab 聯(lián)合鉑類(lèi)和 (或) 氟尿嘧啶類(lèi)藥物 (REGARD 試驗(yàn)) 或 Ramucirumab 聯(lián)合紫杉醇 (RAIN-BOW 試驗(yàn)) 與安慰劑聯(lián)合相應(yīng)化療藥物相比，能夠提高初始化療后病情惡化的晚期胃癌患者的 OS 和 DFS,。因此對(duì) VEGFR2 過(guò)表達(dá)的檢測(cè),，很可能成為 Ramucirumab 靶向治療胃癌的重要前提。
（2）表皮生長(zhǎng)因子受體 (epidermal growth factor receptor,，EGFR,，又稱(chēng) HER1) 
人類(lèi)表皮生長(zhǎng)因子受體家族成員之一，相對(duì)分子質(zhì)量為 1.7x104 跨膜酪氨酸激酶受體,。 胃癌中 EGFR 基因突變罕見(jiàn),，而常表現(xiàn)為基因擴(kuò)增或蛋白過(guò)表達(dá)。 zui近,，有研究發(fā)現(xiàn) EGFR 免疫組化廾 / 卅的胃癌患者很可能富集從 EGFR 靶向單克隆抗體 (尼妥珠單抗) 中獲益的胃癌患者,。
因此，對(duì)胃癌組織 EGFR 的免疫組化檢測(cè)很可能具有潛在的臨床應(yīng)用價(jià)值,。 EGFR 過(guò)表達(dá)胃癌患者的預(yù)后較差,。
MET 隸屬于肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體家族，該基因擴(kuò)增或蛋白過(guò)表達(dá)被證實(shí)為胃癌的驅(qū)動(dòng)因素,，多數(shù)研究認(rèn)為 MET 蛋白過(guò)表達(dá) (MET 廾 / 卅) 與胃癌患者較差預(yù)后有關(guān),。有報(bào)道顯示，對(duì)化療不敏感的胃癌患者出現(xiàn) MET 蛋白過(guò)表達(dá),，給予 monovalent MET 抗體治療后隨訪(fǎng) 2 年出現(xiàn)*緩解。因此,，對(duì)胃癌組織 MET 的免疫組化檢測(cè)也具有潛在的臨床應(yīng)用價(jià)值,。
總之，目前有限的臨床試驗(yàn)資料顯示 VEGFR2,、EGFR 和 MET 可能是胃癌潛在的分子靶標(biāo),，但仍需大樣本多中心臨床試驗(yàn)加以證實(shí)。 因此,，本共識(shí)建議各醫(yī)療機(jī)構(gòu)可根據(jù)患者實(shí)際情況和本單位工作的實(shí)際情況酌情進(jìn)行免疫組化檢測(cè),。
3. 胃癌化療相關(guān)免疫標(biāo)志物  
Ki-67 是一種細(xì)胞核抗原，非 G0 和 G1 期細(xì)胞均可表達(dá),，常用于評(píng)價(jià)腫瘤細(xì)胞的增殖活性,。 細(xì)胞毒性化療藥物只對(duì)進(jìn)入細(xì)胞分裂周期 (G1、S,、G2 和 M 期) 的腫瘤細(xì)胞有效,，Ki-67 陽(yáng)性率高意味著更多癌細(xì)胞進(jìn)入細(xì)胞分裂周期且有可能對(duì)化療藥物治療更有效,。
近年來(lái)，一些研究者通過(guò)對(duì)相關(guān)標(biāo)志物的檢測(cè)來(lái)預(yù)測(cè)胃癌患者對(duì)紫杉醇,、氟尿嘧啶以及鉑類(lèi)等化療藥物敏感與否,。
研究發(fā)現(xiàn) β- 微管蛋白 -Ⅲ(β-tubulin Ⅲ) 表達(dá)水平很可能與紫杉醇療效及患者預(yù)后呈負(fù)相關(guān)；胸苷磷酸化酶 (thymidinephosphorylase,， TP) 的高表達(dá)與 5-FU 和卡培他濱的療效成正相關(guān),，TP 高表達(dá)且 β-tubulin Ⅲ低表達(dá)的胃癌患者對(duì)卡培他濱聯(lián)合紫杉醇療效明顯提高，可達(dá) 80% 以上,，OS 也明顯延長(zhǎng),。
通過(guò)免疫組化檢測(cè)核苷酸切除修復(fù)交叉互補(bǔ)基因 1(excision repair cross-complementation group 1， ERCC1) 能夠有效評(píng)判胃癌患者對(duì)鉑類(lèi)化療藥物的敏感性,；胃癌中胸苷酸合成酶 (thymidylate synthase,， TS) 高表達(dá)與以 5-FU 為主化療敏感性下降有關(guān)。 
目前,，上述標(biāo)志物的蛋白表達(dá)狀態(tài)與胃癌患者預(yù)后以及相應(yīng)化療藥物之間的關(guān)系還需要大樣本研究進(jìn)一步分析,。
總之，對(duì)于胃癌化療藥物相關(guān)免疫標(biāo)志物,，本共識(shí)推薦對(duì)胃癌組織進(jìn)行常規(guī) Ki 鄄 67 檢測(cè)以評(píng)估癌細(xì)胞的增殖狀態(tài),，并為術(shù)后化療療效提供參考。 對(duì)于與化療藥物療效預(yù)測(cè)相關(guān)的免疫標(biāo)志物,，如β-tubulinⅢ,、ERCC1、TS,、TP,、BRCA1 等，目前對(duì)其蛋白表達(dá)水平免疫組化檢測(cè)的臨床應(yīng)用價(jià)值有限,，故不推薦常規(guī)進(jìn)行免疫組化檢測(cè),。
胃癌預(yù)后相關(guān)標(biāo)志物
近年來(lái)， 一些潛在的富集胃癌干細(xì)胞的標(biāo)志物 如 CD133,、CD44 和 Lgr5 等與胃癌的生物學(xué)行為和患者預(yù)后之間的關(guān)系越來(lái)越受到人們關(guān)注,。 胃癌中 CD133 陽(yáng)性表達(dá)模式分為腔緣陽(yáng)性和細(xì)胞質(zhì)陽(yáng)性。 胃癌細(xì)胞如果出現(xiàn)細(xì)胞質(zhì) CD133 陽(yáng)性,，那么這些細(xì)胞就具有很高的惡性生物學(xué)行為,，且與腫瘤進(jìn)展、化療耐藥,、復(fù)發(fā)以及較差預(yù)后均有關(guān)系,。 
因此，胃癌細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)呈 CD133 陽(yáng)性可能有助于患者預(yù)后預(yù)測(cè),。
CDH1 基因是一種腫瘤抑制基因,，其編碼的 E-cadherin 跨膜糖蛋白與細(xì)胞之間黏附和上皮分化有關(guān),。 該基因突變與 HDGC 和散發(fā)性胃癌的發(fā)生和進(jìn)展有關(guān)。
  中國(guó)胃癌人群中 E-cadherin 異常表達(dá)比例約為 46% ,，E-cadherin 失表達(dá)是胃癌患者的獨(dú)立預(yù)后因素,，原發(fā)癌陽(yáng)性 / 轉(zhuǎn)移癌陰性者比二位點(diǎn)均陽(yáng)性者預(yù)后更差。 E-cadherin 陰性 / β-catenin 核陽(yáng)性常與胃癌組織分化差,、黏附性丟失,、浸潤(rùn)能力強(qiáng)、腫瘤進(jìn)展,、預(yù)后差等相關(guān),。 
因此，本共識(shí)推薦可酌情選擇 CD133,、E-cadherin 來(lái)預(yù)測(cè)胃癌患者預(yù)后,。
總結(jié)及展望
綜上所述，對(duì)于一些特殊組織學(xué)類(lèi)型的胃癌,，需要進(jìn)行相關(guān)免疫標(biāo)志物染色來(lái)加以確診,，如低分化神經(jīng)內(nèi)分泌癌需要標(biāo)記 Syn、CgA,、CD56 和 Ki-67 等,；肝樣腺癌 / 產(chǎn)生 α-AFP 的胃癌需標(biāo)記 Hep Par-1、AFP,、CK19 和 CDX-2 等,；絨毛膜癌需要標(biāo)記 β-HCG 等。 
在胃癌治療和預(yù)后方面,，強(qiáng)烈推薦進(jìn)行常規(guī) HER-2 和 Ki-67 等胃癌相關(guān)標(biāo)志物的免疫組化檢測(cè),；對(duì)于具有潛在臨床應(yīng)用價(jià)值的分子靶向標(biāo)志物如 MET、VEG-FR2 和 EGFR 等可根據(jù)各醫(yī)療機(jī)構(gòu)胃癌患者的治療現(xiàn)狀酌情選擇進(jìn)行免疫組化檢測(cè),。
在胃癌化療方面,，β-tubulin Ⅲ、ERCC1,、TP、TS 及 BRCA1 等標(biāo)志物對(duì)于預(yù)測(cè)胃癌化療敏感性方面的作用尚存在爭(zhēng)議,，故暫不推薦常規(guī)免疫組化檢,。
E-cadherin 對(duì)于篩選 HDGC 以及預(yù)測(cè)散發(fā)性胃癌患者預(yù)后方面具有潛在臨床應(yīng)用價(jià)值，可酌情選擇性進(jìn)行檢測(cè),；CD133 作為富集胃癌干細(xì)胞的標(biāo)志物,，能夠反映胃癌的生物學(xué)性狀和患者預(yù)后預(yù)測(cè)，也可酌情選擇性進(jìn)行免疫組化檢測(cè),。