凍干粉針異常現(xiàn)象尋根問底
在凍干粉針的生產(chǎn)過程中,，經(jīng)常會出現(xiàn)一些異常情況,，影響產(chǎn)品質(zhì)量。生產(chǎn)人員必須從產(chǎn)品的處方設(shè)計,、生產(chǎn)工藝參數(shù),、生產(chǎn)環(huán)境的控制、操作員工的衛(wèi)生情況等多方面進行有效控制,，并對生產(chǎn)設(shè)備,、潔凈區(qū)環(huán)境、凍干曲線等進行有效驗證,，才能有效地避免凍干產(chǎn)品的異?，F(xiàn)象，提高產(chǎn)品質(zhì)量,。
現(xiàn)象一：含水量超標
凍干粉針劑質(zhì)量標準中規(guī)定的含水量較低,。造成其含水量超過標準的主要原因是：裝入容器的藥液過多,，藥液層過厚；干燥過程中供熱不足,，使其蒸發(fā)量減少,；真空度不夠，水蒸氣不能順利排出,；冷凝室溫度偏高,，不能有效地將水蒸氣捕集下來；凍干時間較短,；真空干燥箱的空氣濕度高,；出箱時制品溫度低于室溫而出現(xiàn)制品吸濕等。
措施：生產(chǎn)人員須針對不同原因采取相應(yīng)的解決方法,。如按藥液體積調(diào)整西林瓶規(guī)格,，減少裝液厚度，一般應(yīng)控制在10~15毫米,；加強熱量供給,，促進水分蒸發(fā)；檢查真空度不高的原因,，排除泄露點或真空系統(tǒng)的異常,；降低冷凝器溫度在-60℃以下；重新試制凍干曲線,，確保凍干制品含水量合格,；對放入箱內(nèi)的氣體要進行除菌及脫水干燥處理，尤其是易吸潮的制品更要注意,；制品出箱時的溫度要略高于生產(chǎn)環(huán)境溫度,。
現(xiàn)象二：噴瓶 噴瓶是由于預(yù)凍時溫度沒有達到制品共熔點以下，制品凍結(jié)不實,；或升華干燥時升溫過快,，局部過熱，部分制品溶化成液體,，在高真空度條件下,，少量液體從已干燥固體表面穿過孔隙噴出而形成。
措施：為了防止噴瓶,，應(yīng)嚴格控制預(yù)凍溫度在共熔點以下10℃~20℃，并保持2小時以上,，使藥品凍實后再升溫,。同時升華干燥時的供熱量要控制好，適當放慢升溫速度,，且控制溫度不超過共熔點,。這樣可以克服噴瓶現(xiàn)象,。
現(xiàn)象三：外觀不合格 凍干粉針的正常外觀應(yīng)是顏色均勻，孔隙致密,，保持凍干前的體積,、形狀基本不變，形成塊狀或海綿狀團塊結(jié)構(gòu),。但是,，如果溶液重量濃度大于30%，則制品易出現(xiàn)收縮,、塌陷,、不飽滿的情況。另外,，干燥時凍結(jié)的表面zui先脫水形成結(jié)構(gòu)致密的干燥外殼,，下面升華的水蒸氣從已干燥表層的分子之間的間隙逸出。這時如果溶液濃度太高,，分子之間的間隙小,、通氣性差，水蒸氣穿過阻力較大,，大量水分子來不及逸出,，在干燥層停滯時間長，使部分已干燥藥物逐漸潮解,，會使制品體積收縮,，外形不飽滿或塌陷。如果藥液重量濃度低于4%,，在抽真空時,，藥物會隨水蒸氣一起飛散；或在干燥后變成絨毛狀的松散結(jié)構(gòu),，在解除真空后,，這種結(jié)構(gòu)的物質(zhì)會消散，使制品成空洞狀,。還有一種情況是藥液濃度太低,，使制品疏松易引濕，同時由于比表面積過大,，使制品容易收縮,，干燥的成品機械強度過低，一經(jīng)振動即分散成粉末而粘附于瓶壁,。
在凍干工藝方面,，如果藥液厚度大于20毫米，干燥時間延長，也會造成產(chǎn)品外觀不合格,。另外,，在開始凍結(jié)時降溫速度快，使制品形成細結(jié)晶,，密度大,，升華受到阻力較大，水分不易蒸發(fā)掉,，制品會逐漸潮解致使體積收縮而造成外形不飽滿或形成團狀,。如果凍結(jié)速度過慢，冰晶成長時間較長,，則易發(fā)生濃縮,，致使藥物與溶劑分離、成品結(jié)構(gòu)不均勻,。
措施：合理設(shè)計凍干溶液的配方,。一般重量濃度在4%~25%之間為宜，*濃度在10%~15%,。若濃度低于4%,，可適當添加賦形劑(如甘露醇、右旋糖酐,、乳糖等),。若濃度較高時，則必須控制凍干制品厚度,，或降低濃度,，改用大的容器灌裝藥液。凍干過程中降溫速度應(yīng)控制在每小時降低5℃~6℃,。在一期升華干燥階段,，制品溫度應(yīng)低于共晶點，升溫不宜快,，控制在每小時5℃左右,。如果加熱過快，在制品有大量水分時,，溫度超過其共晶點,，就會導(dǎo)致制品溶化，外觀出現(xiàn)缺陷,。在二期升華階段,，雖然此時制品中含水量已較低，但要將溫度控制在安全溫度以下,，否則會有結(jié)塊,。另外，制品包裝的氣密性不好，在有效期內(nèi)也會出現(xiàn)外觀不合格甚至內(nèi)在質(zhì)量不合格,。
現(xiàn)象四：制品冷爆脫底 其主要原因是預(yù)凍階段沒有將制品凍結(jié)實。如果在制品尚沒有*凍結(jié)實的情況下,，系統(tǒng)就開始對箱體抽真空,，這樣當壓力達到某一數(shù)值時，尚沒有凍結(jié)好的部分就開始蒸發(fā)沸騰,，產(chǎn)生放熱現(xiàn)象,，而其本身溫度急劇下降，到達共晶點溫度時,，產(chǎn)品凍結(jié),，隨之開始出現(xiàn)爆瓶脫底現(xiàn)象。隨著壓力的繼續(xù)下降,，溫度也相應(yīng)下降,。一般凍干機的真空泵能達到0.1毫巴以下，這就是說箱內(nèi)的藥品溫度達到-40℃左右,。由于西林瓶底與下部的板層沒有以上的蒸發(fā)冷凍特性,，故在短時間內(nèi)西林瓶承*如此大的溫度差而導(dǎo)致西林瓶冷爆脫底。
措施：解決冷爆脫底問題需要生產(chǎn)人員嚴格執(zhí)行預(yù)凍參數(shù),，確認將制品凍結(jié)實后再抽真空,。(史同生)
相關(guān)鏈接：
冷凍真空干燥技術(shù)被廣泛地應(yīng)用于抗生素制品、中藥,、保健品等約700多個品種的生產(chǎn)中,。凍干粉針是通過冷凍干燥技術(shù)，將需要干燥的藥物溶液預(yù)先冷凍成固體,，然后在低溫,、高真空度條件下，使藥物從凍結(jié)的固態(tài)不經(jīng)過液態(tài)直接升華的方法來獲得的,。凍干粉針制品除須符合一般注射劑的質(zhì)量要求,，如無菌、無熱原,、無異物外,，還應(yīng)為完整的凍干塊狀物或海綿狀物，具有足夠的強度,，不破碎成粉,，外形飽滿、不收縮,，色澤均勻,，含水量低，多孔性好，加水后能迅速復(fù)溶,。 (文章出處：中國醫(yī)藥報63(總第2976期) )
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