藥品凍干損傷和保護機理
藥品冷凍干燥是一個多步驟過程,，會產(chǎn)生多種應力使藥品變性,，如低溫應力、凍結應力和干燥應力,。其中凍結應力又可分為枝狀冰晶的形成,，離子濃度的增加，PH值的改變和相分離等情況,。
因此,，為了保護藥品的活性，通常在藥品配方中添加活性物質(zhì)的保護劑,。它需要具備四個特性：玻璃化轉變溫度高,、吸水性差、結晶率低和不含還原基,。
常用的保護劑有如下幾類物質(zhì)：
a)糖類/多元醇：蔗糖,、海藻糖、甘露醇,、乳糖,、葡萄糖、麥芽糖等,；
b)聚合物：HES,、PVP、PEG,、葡聚糖,、白蛋白等；
c)無水溶劑：乙烯乙二醇,、甘油,、DMSO、DMF等,；
d)表面活性劑：Tween 80等,；
e)氨基酸：L-絲氨酸、谷氨酸鈉,、丙氨酸,、甘氨酸、肌氨酸等；
f)鹽和胺：磷酸鹽,、醋酸鹽,、檸檬酸鹽等；
由于冷凍干燥過程存在多種應力損傷,，因此保護劑保護藥品活性的機理也是不同的,，可以分為低溫保護和凍干保護。
對于低溫保護,，目前被廣為接受的液體狀態(tài)下蛋白質(zhì)穩(wěn)定的機理之一是優(yōu)先作用原理,。優(yōu)先作用是指蛋白質(zhì)優(yōu)先與水或水溶液中的保護劑作用。在有起穩(wěn)定作用的保護劑存在的條件下,，蛋白質(zhì)優(yōu)先與水作用(優(yōu)先水合),，而保護劑優(yōu)先被排斥在蛋白質(zhì)區(qū)域外(優(yōu)先排斥)。在這種情況下,，蛋白質(zhì)表面就比其內(nèi)部有較多的水分子和較少的保護劑分子,。優(yōu)先作用原理同樣適用于冷凍-融解過程。蛋白質(zhì)保護劑,，在溶液中被從蛋白質(zhì)表面排斥,，在凍結過程中能夠穩(wěn)定蛋白質(zhì)。但是優(yōu)先作用機理不能*解釋用聚合物或蛋白質(zhì)自身在高濃度時保護蛋白質(zhì)的現(xiàn)象,。
在凍干過程中,，由于蛋白質(zhì)的水合層被除去，優(yōu)先作用機理不再適用,。對于凍干保護機理,，仍在研究探討之中，目前主要有兩種：
a)水替代假說,。許多研究者認為由于蛋白質(zhì)分子中存在大量氫鍵,，結合水通過氫鍵與蛋白質(zhì)分子聯(lián)結。當?shù)鞍踪|(zhì)在冷凍干燥過程中失去水分后,，保護劑的羥基能替代蛋白質(zhì)表面的水的羥基,，使蛋白質(zhì)表面形成一層假定的水化膜，這樣可保護氫鍵的聯(lián)結位置不直接暴露在周圍環(huán)境中,，穩(wěn)定蛋白質(zhì)的結構,，防止蛋白質(zhì)因凍干而變性，使其即使在低溫冷凍和干燥失水的情況下,，仍保持蛋白質(zhì)結構與功能的完整性,。
b)玻璃態(tài)假說。研究者認為在含保護劑溶液的干燥過程中,，當濃度足夠大且保護劑的結晶不會發(fā)生時,，保護劑-水混合物就會玻璃化。研究發(fā)現(xiàn)在玻璃態(tài)下，物質(zhì)兼有固體和流體的行為,，粘度*,，不容易形成結晶，且分子擴散系數(shù)很低,，因而具有粘性的保護劑包圍在蛋白質(zhì)分子的周圍,，形成一種在結構上與玻璃狀的冰相似的碳水化合物玻璃體，使大分子物質(zhì)的鏈鍛運動受阻,，阻止蛋白質(zhì)的伸展和沉淀,，維持蛋白質(zhì)分子三維結構的穩(wěn)定，從而起到保護作用,。
目前大部分學者贊同"水替代假說",，因為可以通過實驗檢測到蛋白質(zhì)和保護劑之間的氫鍵，為理論提供證據(jù),。事實上，無論是"水替代假說"還是"玻璃態(tài)假說",，它們的基礎都是基于藥液實現(xiàn)了部分或全部玻璃化凍結,。
博醫(yī)康經(jīng)典中試凍干機（冷凍干燥機）Pilot5-8T
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