本品系采用阿奇霉素無菌凍干粉針劑,，按干品計算每mg效價必須>600阿奇霉素,。其操作過程為：單位原料—稱量—配劑—除菌過濾—灌裝—半加塞—冷凍干燥—軋蓋—燈檢—貼簽—入半成品庫—待檢合格—外包裝—成品—入庫。
本產(chǎn)品從西林瓶的清洗,、滅菌到灌裝,，都在聯(lián)動生產(chǎn)線上進行，只是配劑在局部百級的潔凈室中進行,，膠塞和鋁塑蓋的消毒在雙扉滅菌柜中進行,，使用時在萬級潔凈區(qū) 的局部百級環(huán)境中進行操作。灌裝后進行半加塞,，裝滿一托盤后立即加套圈送入干燥箱凍干,，待凍干結(jié)束后壓塞、出柜送入軋蓋,、燈檢,、貼簽。我們將試制的三批產(chǎn)品按藥典進行全面檢測,，*符合藥典要求并作為GMP產(chǎn)品認證產(chǎn)品上報,。還作為國家認證小組對凍干生產(chǎn)線通過GMP認證的驗收依據(jù)。試制工藝過程如下：
1．在配制好的阿奇霉素粉針劑溶液要除菌過濾時,，取消了常規(guī)的粗濾,、精濾幾道復(fù)雜工藝，而幾種不同的孔徑的濾膜重疊在一起,，全過程一次完成,，達到了除菌效果，比分幾次過濾造成損失要少得多,，且藥液澄清透明無毛點,，符合GMP要求。
其具體的方法是：使用一只容量2000ml的筒式除菌過濾器,，在濾器底部支撐板上先放一層綢布后,，將ф0.2μm濾膜放在綢布上,，再放一張綢布和ф0.45μm濾膜，把微孔濾膜孔徑最大的放在最上面,，在其上再放一層綢布,，以免加藥液時沖破濾膜，全部裝好再蒸汽滅菌（>121℃,，30分鐘）,，使用前加滅過菌的純水沖洗濾膜和連接收液管內(nèi)壁，然后再作發(fā)泡試驗,，確定濾膜無破裂后,，就可正式過濾藥液，過濾速度可調(diào)節(jié)進氣壓力,，由于容器裝量有限,，若藥液量大，第一次濾完可繼續(xù)加藥液,，繼續(xù)除菌過濾,，（2000ml筒式過濾器可一次除菌15000ml至20000ml藥液或其它溶液），若扁型濾器也可采用同樣方法只是附加一個貯液桶,，通過實驗確定最大過濾量后,，可一次完成除菌。若要加活性炭進行吸附少量變性變質(zhì)和色素的產(chǎn)品,，最好以紙漿布氏漏斗粗濾去碳后,，再以上述方法除菌。
2．使用不銹鋼限位器,。產(chǎn)品凍干后,，在干燥箱內(nèi)進行真空壓塞封口時，為了不受產(chǎn)品的數(shù)量限制,，各層擱板上可放置不銹鋼限位器,，使不同規(guī)格的產(chǎn)品都可同樣進行壓塞封口，保證產(chǎn)品小瓶不被壓壞,。
具體方法：先用游標尺測量好瓶子高度,，再加上膠塞在瓶口上的1/2厚度就是不銹鋼限位器的高度，如瓶子高度42mm膠塞在瓶口上高2mm,，不銹鋼限位器高度為43mm,，凍干前就將以消毒的限位器放在擱板四個角，中央再放一個,，這樣就能保證壓力的均勻，不受制品瓶子數(shù)量的限制,。若同一產(chǎn)品使用幾種不同規(guī)格的容器時,，只要求每層擱板四個角上放置與容器相適應(yīng)的限位器就能做到一次壓塞封口,，確保每種規(guī)格產(chǎn)品質(zhì)量，需要考慮兩個問題：①全箱產(chǎn)品濃度一致,；②藥液在容器內(nèi)的高度做到一致,，就能確保產(chǎn)品殘余水分符合規(guī)定的指標。
3．在容器小,，凍干產(chǎn)品裝量多的情況下,，再無法用雙倍水樣法和真空壓力回升法來確定凍干何時結(jié)束時，可采用注射用水與產(chǎn)品一起凍干,，根據(jù)注射用水升華完畢就可確定產(chǎn)品凍干的結(jié)束時間,。
具體方法是：若凍干一種從未接觸過的產(chǎn)品用7ml的西林瓶凍干5ml的藥液時，就可先取3只空瓶,，先加注射水2ml進行凍結(jié)后再往每瓶中加4ml的藥液放置在觀察窗口邊,，若瓶底的冰升華完畢，就可結(jié)束凍干壓塞,，封口,，其殘余水分低于3%以下。原理是產(chǎn)品升華比注射水升華過程所受的阻力大,，但此時冰升華的水氣分子還必須通過藥品的干燥層,，當增加的2ml冰升華完，比單純5ml藥液升華后的含水量要更低一些,。
4．在凍干過程中利用凍干機自身系統(tǒng)調(diào)節(jié)真空度,，并控制在8-13Pa，而大部分時間真空泵不運轉(zhuǎn),，全程時間可縮短6-8小時,。在凍干最初階段，真空泵一般停止30分鐘起動一次,，每次運轉(zhuǎn)5-7分鐘,，但凍干后期真空泵每隔2-3小時才運轉(zhuǎn)一次，時間約5分鐘,，節(jié)約了能源（水電）和機器的磨損,，提高了產(chǎn)品的質(zhì)量，降低了成本,。
5．當某些產(chǎn)品溶液凍結(jié)后,，由于蒸發(fā)面積大，瓶口小,，無法使用半加塞凍干時,，只好直接敞開瓶口凍干，待凍干結(jié)束后取出產(chǎn)品瓶,，用手工無菌操作將丁基膠塞蓋在瓶口上,，任其自然擺放,，再送入能自動壓塞的凍干機干箱內(nèi)抽真空2小時，真空度控制在40Pa左右時,，再進行自動壓塞封口,，出箱后經(jīng)高頻火花真空檢測儀，逐瓶檢測,，其真空率高達99.5％左右,。例如：給＊＊＊公司加工凍干產(chǎn)品,，用直徑42mm高73mm瓶口內(nèi)徑12mm瓶子規(guī)格50ml,，實際裝量20ml,，血漿在容器內(nèi)的高度21mm。顯然再用12mm直徑的半加塞會延長升華時間,，只好敞開瓶口凍干1300瓶血漿,，待凍干結(jié)束后，將全部產(chǎn)品取出,，用攝子夾上已消毒干燥好完整的丁基膠塞,；逐瓶蓋上重新整盤放入干箱擱板上，關(guān)上箱門,，抽真空2小時,，控制真空度在20-40Pa進行箱內(nèi)自動壓塞，取出用高頻火花真空檢測儀逐瓶檢測,，結(jié)果只有3瓶無真空,，只占0.023％。另外加工＊＊＊產(chǎn)品,，用7ml規(guī)格西林瓶,，每瓶灌裝5ml敞口凍干，共凍干1525瓶,。凍干結(jié)束后取出,；采用上述同樣方法，出箱后經(jīng)檢測有8瓶無真空,，占總量的0.525％,。
6． 在凍干箱對產(chǎn)品預(yù)凍時，由于產(chǎn)品共熔點溫度低,，凍干箱冷卻溫度達不到要求溫度時,，可利用產(chǎn)品在真空升華時的吸熱，降低產(chǎn)品自身溫度,，使其凍結(jié)更堅實,，不致因凍結(jié)不*，使產(chǎn)品加熱升華時起泡，溢出瓶口造成凍干無法繼續(xù)進行并且造成重大損失,。例如：我們在凍干＊＊＊產(chǎn)品時,，該產(chǎn)品共熔點溫度-45℃——-50℃,，但設(shè)備擱板只能降溫至-38℃— -39℃,，加熱就冒泡，我們就只好抽空2小時,，產(chǎn)品溫度降至-45℃,，從而解決了該產(chǎn)品的凍干難題。最近我們給＊＊＊加工一種凍干產(chǎn)品,，要求產(chǎn)品溫度低于-40℃,，但由于當時室溫高達40℃，冷凍機冷凝器水溫28—30℃,，當兩臺制冷機使冷阱降溫到-43℃時,，開始抽真空，突然冷阱泄漏使大量空氣進入冷阱,，其溫度回升到-20℃,，制品溫度也回升至-33℃。這種情況下兩臺制冷機只有集中向冷阱制冷使冷阱溫度又降至-43℃,，重新開始抽真空2小時后,，產(chǎn)品溫度靠自身升華吸熱從-33℃降至-40℃，在不影響產(chǎn)品質(zhì)量的前提下最終完成了該產(chǎn)品凍干任務(wù),。詳見下表：
產(chǎn)品自身吸熱降溫統(tǒng)計表
時間 | 制品溫度（℃） | 凍干箱/冷阱溫度（℃） | 真空度pa | |||||
1 | 2 | 3 | 4 | 擱板℃ | 冷阱℃ | 凍干箱 | 冷阱 | |
17:00 | -37.2 | -38.2 | -36.8 | -35.2 | -40.7 | -40.2 | 23.6 | 23.2 |
18:00 | -34.1 | -36.3 | -33.7 | -32.5 | -29.3 | -28.2 | 232 | 232 |
18:41 | -34.1 | -36.3 | -33.7 | -32.5 | -28.3 | -28.2 | 232.6 | 232.6 |
19:44 | -40.2 | -41.1 | -40.7 | -39.6 | -45 | -64.9 | 7.4 | 0 |
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