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以電鏡視角切入神經(jīng)科學(xué)的跨尺度研究(二):疼痛/阿片類藥物及相關(guān)疾病

閱讀:22      發(fā)布時(shí)間:2025-2-24
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以電鏡視角切入神經(jīng)科學(xué)的跨尺度研究(二):疼痛/阿片類藥物及相關(guān)疾病

電子顯微鏡在神經(jīng)科學(xué)的應(yīng)用來到第二講,!本次,我們?yōu)榇蠹規(guī)黼婄R在疼痛/阿片類藥物及相關(guān)疾病研究方面的研究與應(yīng)用,。

以電鏡視角切入神經(jīng)科學(xué)的跨尺度研究(二):疼痛/阿片類藥物及相關(guān)疾病

上一講回顧:電鏡在神經(jīng)退行性疾病領(lǐng)域的應(yīng)用

 

 

以電鏡視角切入神經(jīng)科學(xué)的跨尺度研究(二):疼痛/阿片類藥物及相關(guān)疾病

賽默飛強(qiáng)大的電子顯微鏡家族,,為科學(xué)家們的跨尺度研究提供強(qiáng)有力的技術(shù)支撐。從單顆粒分析技術(shù)(SPA)、冷凍電子斷層掃描(Cryo-ET)到體電子顯微鏡(Volume EM),,利用多種技術(shù)路線,,串起從分子、蛋白質(zhì),、亞細(xì)胞,、細(xì)胞、再到組織的神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域跨尺度研究,。

以電鏡視角切入神經(jīng)科學(xué)的跨尺度研究(二):疼痛/阿片類藥物及相關(guān)疾病

1

開發(fā)靶向阿片受體的生物制劑

μ- 阿片受體(μOR)是一種G蛋白偶聯(lián)受體(GPCR),,是阿片類鎮(zhèn)痛藥的作用靶點(diǎn)。鑒于當(dāng)前阿片類藥物存在嚴(yán)重的副作用,,研發(fā)新型 μOR 功能調(diào)節(jié)劑非常重要,。目前大多數(shù) GPCR 配體為小分子,而以納米抗體作為生物制劑的替代療法具有更好的親和力和靶向性,。

Yu等人研究了納米抗體NbE,,其可特異性地作為μOR的拮抗劑。通過單顆粒分析技術(shù),,他們解析了NbE-μOR復(fù)合物的結(jié)構(gòu),,從而確定了μOR拮抗的基礎(chǔ),并設(shè)計(jì)了保留這種拮抗作用的肽類似物,。這表明納米抗體作為一種新型疼痛管理工具具有潛力[1],。

以電鏡視角切入神經(jīng)科學(xué)的跨尺度研究(二):疼痛/阿片類藥物及相關(guān)疾病

3.20 A resolution single particle analysis structure of mouse-derived μOR bound to NbE. PBD ID: 8QOT

2

設(shè)計(jì)識(shí)別更安全阿片類藥物治療方案

阿片類藥物是有效的鎮(zhèn)痛藥,但其使用受到嚴(yán)重副作用的困擾,,包括成癮和呼吸抑制等,。因此對(duì)于開發(fā)更安全的鎮(zhèn)痛藥至關(guān)重要。內(nèi)源性阿片肽(EOPs)可以選擇性地與其相應(yīng)的阿片受體結(jié)合,,但是其中的分子識(shí)別和選擇性機(jī)制并不清楚,。了解它們的行為將提供有關(guān)阿片受體激活的關(guān)鍵細(xì)節(jié)。

Wang等人確定了五種受體與其相應(yīng)EOPs結(jié)合的復(fù)合物結(jié)構(gòu),,揭示了它們選擇性的基礎(chǔ),,并為未來設(shè)計(jì)靶向性更強(qiáng)、更安全的止痛藥提供了信息[2],。

以電鏡視角切入神經(jīng)科學(xué)的跨尺度研究(二):疼痛/阿片類藥物及相關(guān)疾病

Single particle analysis structure of human μOR bound to the EOP β-endorphin and a G protein (Gi). 3.22 A resolution. PBD ID: 8F7Q

3

揭示向DAMA素受體1的信號(hào)偏向

DAMA素受體 1(CB1)是內(nèi)源性DAMA素系統(tǒng)的關(guān)鍵組成部分,,CB1 可在大腦中大量表達(dá),通過 Gi 和 β - 抑制蛋白信號(hào)通路,,在調(diào)節(jié)多種生理功能中發(fā)揮著關(guān)鍵作用:包括情緒調(diào)節(jié),、鎮(zhèn)痛以及提供神經(jīng)保護(hù)。盡管 CB1 具有廣泛的治療潛力,,但候選藥物的研發(fā)長期以來受到諸如藥物耐受性,,代謝紊亂等不良反應(yīng)的阻礙,。因此,為了開發(fā)出靶向性更精準(zhǔn),、不良反應(yīng)更少的藥物,,Liao等人利用冷凍電子顯微鏡(cryo-EM)研究了DAMA素受體1(CB1)與合成DAMA素以及Gi或βarr1復(fù)合物的結(jié)構(gòu),揭示了CB1偏向βarr的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ),,為開發(fā)更好的CB1激動(dòng)劑鋪平了道路[3],。

以電鏡視角切入神經(jīng)科學(xué)的跨尺度研究(二):疼痛/阿片類藥物及相關(guān)疾病

Single particle analysis structure of human CB1 in complex with β-arrestin 1 at 3.20 A resolution. PBD ID: 8WU1

4

確定VMAT2的結(jié)構(gòu)和功能

單胺類神經(jīng)遞質(zhì),包括多巴胺,、腎上腺素等物質(zhì)是神經(jīng)元間突觸傳遞的化學(xué)基礎(chǔ)。神經(jīng)遞質(zhì)在合成后會(huì)被囊泡單胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2(VMAT2)迅速攝入進(jìn)囊泡中儲(chǔ)存,,在收到?jīng)_動(dòng)信號(hào)后通過胞吐作用釋放神經(jīng)遞質(zhì),,產(chǎn)生不同的生理活動(dòng)。目前,,VMAT2作為重要的藥物靶點(diǎn)已研發(fā)出多種治療單胺缺乏的藥物分子,。

Wu等人利用冷凍電鏡技術(shù)解析了人源 VMAT2與血清素及三種臨床藥物形成復(fù)合物結(jié)構(gòu)。這為理解VMAT2的運(yùn)輸和抑制和藥理學(xué)特性提供了結(jié)構(gòu)基礎(chǔ),,并為改進(jìn)治療設(shè)計(jì),,開發(fā)藥物提供了新途徑[4]

以電鏡視角切入神經(jīng)科學(xué)的跨尺度研究(二):疼痛/阿片類藥物及相關(guān)疾病

Single particle analysis structure of the human VMAT2 in complex with serotonin at 2.84 A resolution. PBD ID: 8JSW

5

識(shí)別大腦中GABAA受體的結(jié)構(gòu)種群

A型γ-氨基丁酸受體(GABAAR)是大腦中的主要抑制受體 ,,因此是眾多治療藥物的靶點(diǎn),,包括麻醉劑、鎮(zhèn)靜劑,、催眠藥和抗抑郁藥,。盡管如此,人們對(duì)其的了解一直受阻于不同亞基衍生出的大量五聚體組合而缺乏結(jié)構(gòu)信息,,因此靶向藥物開發(fā)一直受到阻礙,。

Sun等人使用冷凍電鏡技術(shù)(cryo-EM)揭示了GABAA受體的原生組裝和藥理作用,支持了更特異性藥物的開發(fā)[5],。

以電鏡視角切入神經(jīng)科學(xué)的跨尺度研究(二):疼痛/阿片類藥物及相關(guān)疾病

2.50 A resolution single particle analysis structure of a mouse-brain GABAA receptor in complex with GABA and allopregnanolone. PBD ID: 8FOI


參考文獻(xiàn)


1.Yu, J, et al. Structural Basis of μ-Opioid Receptor-Targeting by a Nanobody Antagonist. Nature Communications 15(1):8687 (2024). https://doi.org/10.1038/s41467-024-52947-6

2.Wang, Y, et al. Structures of the entire human opioid receptor family. Cell 186:2 (2023). doi: 10.1016/j.cell.2022.12.026

3.Liao, YY, et al. Snapshot of the cannabinoid receptor 1-arrestin complex unravels the biased signaling mechanism. Cell 186:26 (2023). doi: 10.1016/j.cell.2023.11.017

4.Wu, D, et al. Transport and inhibition mechanisms of human VMAT2. Nature 626 (2023). doi: 10.1038/s41586-023-06926-4

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